长期服用降压宝系列中成药对高血压患者结局影响的队列研究

崔伟锋，范小会*，王守富，范军星，武可文，邓松涛，范军铭

研究表明，我国高血压的患病率为32.5%，控制率仅为4.2%，且高血压患病情况日益加重［1］。高血压与心血管疾病发病和死亡风险间存在密切的因果关系［2］，2010年全球疾病负担研究（GBD 2010）中国部分的数据显示，我国87%的高血压心脏病死亡、71%的脑卒中死亡、54%的缺血性心脏病死亡、41%的其他心血管疾病死亡及43%的慢性肾脏病死亡均归因于高血压［3］，高血压未控制者心血管疾病死亡风险高。河南省高血压中西医结合诊疗中心为全国高血压中西医结合诊疗中心，降压宝系列中成药为该院院内制剂，以往研究表明降压宝系列中成药对于治疗原发性高血压和动脉粥样硬化有较好的疗效［4-5］。本研究旨在研究长期服用降压宝系列中成药对高血压患者结局的影响，以期为中医药治疗高血压提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选取2001—2003年于河南省高血压中西医结合诊疗中心就诊的1 364例原发性高血压病患者为研究对象，高血压诊断依据文献［6］进行。纳入标准：（1）分级属于高血压1、2、3级；（2）至少服用过1次该院生产的降压宝系列中成药（豫药制字Z04010223，豫药制字Z05010571）；（3）40岁≤年龄≤75岁；（4）高血压病程≥5年；（5）本人或家属愿意接受电话调查或现场调查。排除标准：（1）初诊时已发生过心肌梗死、脑梗死、脑出血、不稳定型心绞痛；（2）初诊时确诊为继发性高血压；（3）伴有恶性肿瘤、严重肾功能衰竭、肝硬化、重度心力衰竭；（4）处于妊娠期；（5）伴有重度抑郁、精神分裂症等严重精神疾病。本研究经河南省高血压中西医结合诊疗中心医学伦理委员会审批通过，所有患者对本研究知情同意。

1.2 研究方法

1.2.1 治疗措施 受试者均按照高血压二级预防的要求给予常规内科治疗，同时开始或继续服用降压宝系列中成药（规格：36片/盒），2～3片/次，2～3次/d，温开水送服。随访期间限制使用具有活血化瘀作用的中成药，如有特殊需要应详细记录。

1.2.2 资料收集 （1）采用查阅门诊电子病历和电话调查的方式填写调查问卷，问卷调查填写采用调查员一对一问卷方式，详细填写调查表。内容包括：患者的基本资料，包括年龄（男＞55岁、女＞50岁定义为年龄大）、高血压早发家族史（一级亲属发病年龄男＜55岁、女＜65岁定义为有高血压早发家族史）、病程（病程＞7年定义为病程长）、血压级别（血压级别为1、2级定义为血压级别低）、服用抗高血压西药情况、吸烟史（患者自述常吸烟、偶尔吸烟、过去吸烟但现在不吸烟定义为吸烟，从不吸烟定义为不吸烟）、饮酒史（患者自述经常饮酒、偶尔饮酒定义为饮酒）、文化水平（大专及以下定义为文化水平低）、运动量（患者自述经常运动定义为运动量大）、睡眠质量（患者自述睡眠很好定义为睡眠好）等。（2）在入组后的第3、6、12、18、24、30、36、42个月进行电话或医院回访，记录当月病情变化、服药情况、合并症及有无不良事件发生。不良事件包括心脑血管死亡、心肌梗死、脑梗死、脑出血等。

1.2.3 研究分组 依据医生建议、患者意愿进行用药治疗，随访结束后依据部分患者脱离服药自然形成的队列差将患者分为短期服药组236例和长期服药组1 128例。短期服药组服药总月数为1～42个月（服用时间不足1个月按1个月计），长期服药组服药总月数＞42个月。

1.2.4 质量控制 制订调查表，多次修改后正式使用。由有临床研究经验的中级以上职称医师负责填写；采用EpiData 3.1软件编制数据录入程序，根据调查表记录的资料由经过培训的人员采用双份录入法完成，确认数据无误后，锁定数据库。

1.3 统计学方法 采用EpiData 3.1进行数据双录入，采用SAS 9.1统计软件进行统计分析。计数资料以相对数表示，组间比较采用χ2检验；采用Logistic回归最优化匹配法进行两组间基线资料的匹配，设置卡钳值为0.05、精度为0.05，成功匹配236对；采用Cox比例风险回归模型比较两组高血压患者不良结局发生情况；采用Logistic回归对降压宝系列中成药用药情况和混杂因素进行回归分析，找出主要协变量建立模型，求出倾向评分（PS）。采用PS匹配法、PS调整法、PS分层法（5层、10层）、逆处理概率加权法（IPTW）及标准化死亡比加权法（SMRW）对结果进行校正。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 入组患者不良事件发生情况 入组患者不良事件发生率为15.90%，2001、2002、2003年的入组患者不良反应发生率分别为22.22%、13.06%、14.20%（见表1）。

2.2 两组患者不良事件发生情况比较 至试验结束，长期服药组不良事件发生率低于短期服药组，差异有统计学意义（10.17%比17.11%，χ2=7.03，P=0.008，见表2）。

2.3 匹配前后两组患者基线资料比较 匹配前两组基线资料（除运动量外）均衡可比，匹配后两组各基线资料均衡可比，差异无统计学意义（P＞0.05，见表3～4）。

2.4 两组患者不良事件发生情况的Cox比例风险回归分析以是否发生不良事件为因变量（赋值：否=0，是=1），以服药时间分组为自变量（赋值：长期服药组=0，短期服药组=1）进行不同模型Cox比例风险回归分析，结果显示，在不同回归模型中，短期服药组的不良事件发生率均高于长期服药组（HR均＞1.00，P＜0.05，见表5）。

表1 入组患者不良事件发生情况〔n（%）〕Table1 Adverse events in new included participants

表2 两组不良事件发生情况比较〔n（%）〕Table2 Comparison of the incidence of adverse events between the two groups

表5 不同模型两组患者不良事件发生情况的Cox比例风险回归分析Table5 Cox proportional hazards regression analysis of the adverse events in two groups in different model

3 讨论

流行病学研究表明高血压患者心脑血管疾病事件发生率高于其他人群，是心脑血管疾病中最重要的危险因子［7］。高血压患者如果降压不达标，常伴有严重的靶器官损伤，极易导致心脑血管事件发生［7］。在35～59岁的人群中，高血压未控制者心血管疾病死亡风险增加3倍，60～69岁和70～79岁人群分别增加1倍和89%［8］，因此对原发性高血压病的防治尤为重要。

高血压病治疗的目的是控制血压，降低心脑血管并发症的发生率，降低致残率和病死率。中医治疗标本兼顾，副作用少，多靶点调节，安全有效，能延缓疾病进展，在高血压并发症的预防和治疗中有一定优势［9］。近年来中医对高血压左心室肥厚的研究已取得了长足的发展，一系列研究表明通过正确的辨证分型治疗，中药有很好的逆转高血压左心室肥厚的作用，并能有效地改善心脏功能，减少心脏意外事件的发生［10］。中药降压宝系河南省高血压中西医结合诊疗中心院内制剂，遵循了“一证一方”“一型一药”个体化治疗原则研制而成，在临床运用20余年，临床效果较好。

在以往对于中药疗效的研究中仅限于临床的随机对照试验，国内目前队列研究方法在中医药领域的应用较少，但使用队列研究在随访观察并收集详细资料的基础上可以得出与随机对照试验同样有说服力的结论［11］，关于暴露的测量问题，多主张按中医治疗累计治疗时间［12-13］。本课题组根据服用降压宝系列中成药的累计时间划分为9个不同的时间节点，采用Logistic回归方法推断不同节点的检验效能，最后将服用中药累计时间42个月为节点划分暴露为最优节点，从而更加准确地评价中药治疗高血压的疗效。

表3 匹配前两组患者基线资料比较〔n（%）〕Table3 Comparison of the baseline data between the two groups before matching

表4 匹配后两组基线资料比较〔n（%）〕Table4 Comparison of baseline data between the two groups after matching

本研究采用Cox回归模型进行心脑血管事件发生的疗效分析时考虑了结局发生的时间，短期服药组（服药累计时间≤42个月）易发生心脑血管事件，可以看出长期服用降压宝系列中成药可以降低高血压患者心脑血管事件的发生。采用中医辨证论治高血压，对其预后有良好的作用，也说明降压宝系列中成药在治疗原发性高血压病预防心脑血管风险方面有明显的优势，值得在临床上推广运用。

本研究采用可行性很高的前瞻性队列研究作为方案，并且以不良事件为评估指标更符合对中医药的临床评价［14］。原因在于中医药的辨证施治和长期干预的特点无法进行标准的随机对照试验，且真实的试验过程无法做到真正意义上的随机化。队列研究属于观察性研究的范畴［15］，不仅能避免随机对照试验的实施困难，而且要求条件也较宽松，增加了患者的依从性和临床可操作性。但限于实际试验中临床干预措施复杂，混杂因素较多，队列设计容易导致组间基线资料的不均衡，故可以引入PS法来平衡组间的不均衡因素［16-17］。PS法是处理非随机对照研究中混杂因素的方法，主要应用于观察性和临床非随机化数据的研究［18-19］，统计结果可靠。

本研究中，短期服药组和长期服药组运动量存在组间不均衡现象，经Logistic回归，PS匹配法处理后匹配236对，组间各变量均衡，具有可比性。经统计不良事件共发生217例，结果显示短期服用降压宝系列中成药的患者发生不良事件风险明显大于长期服用降压宝系列中成药的患者。再分别采用TPTW和SMRW等不同倾向评分法进行验证，结果一致。说明长期服用降压宝系列中药在心脑血管疾病患者的二级预防措施中疗效确切，能明显降低再次发生心脑血管疾病的发病率。

作者贡献：范军铭为课题负责人，对整个课题进行设计，并研究课题如何开展，解决课题开展中所有难题；崔伟锋负责课题数据的统计及报告总结；范小会负责临床病例及报告的调查、收集及记录；王守富、范军星、武可文、邓松涛均在课题开展过程中对课题进行指导，进行高血压患者相关的检查、诊断，就争议问题进行专家讨论。

本文无利益冲突。