抗肿瘤靶向药物及免疫制剂对血糖的影响

何华生 刘勇

【摘要】 正常机体常以多种方式来调节机体的血糖水平，以促血糖水平维持在一定范围内，达到稳态。血糖稳态遭到破坏时可导致血糖的波动如高血糖或低血糖，进而影响患者的生活质量，威胁人类健康。抗肿瘤靶向及免疫治疗通过抑制促癌信号靶点和通路，通常可以改善患者的预后，靶向及免疫疗法为患者带来了重要的和实质性的益处。IGF-1R、EGFR、PI3K-AKT-mTOR等靶点及信号通路与驱动肿瘤细胞增殖、存活、代谢转化和转移等密切相关。这些药物的使用，可能会使患者处于血糖波动的风险当中。为了更好地使患者从这些抗肿瘤靶向药物、免疫制剂中获益。本文将对抗肿瘤靶向药物、免疫制剂对血糖代谢的影响、可能发生机制及处理方法作一文献综述。

【关键词】 抗肿瘤靶向药物 血糖波动 高血糖 处理方法

[Abstract] The normal body often adjusts and maintains the blood glucose level within a certain range and a steady state through a variety of mechanisms. If the blood glucose homeostasis is destructed， which can lead to blood glucose fluctuation， such as hyperglycemia or hypoglycemia， and then affects the patients quality of life， also threatens human health. These anti-tumor targeted and immunotherapy agents inhibit cancer-promoting signaling targets and cellular pathways. Anti-tumor targeted and immuno therapies have delivered important and substantial benefits to patients， also usually improve the prognosis and overall survival of patients. Signaling targets and signaling pathways such as IGF-1R， EGFR， PI3K-AKT-mTOR are closely associated with driving tumor cell proliferation， survival， metabolic transformation and metastasis. The use of these agents may be induce patients to be at risk of blood glucose fluctuation. In order to may allow patients to better benefiting from use of anti-tumor targeted and immunotherapy agents. This reviews summarizes the effects of these anti-tumor targeted and immunotherapy agents on blood glucose metabolism， possible mechanisms and treatment methods.

[Key words] Anti-tumor targeted agents Blood glucose fluctuation Hyperglycemia Treatment methods

First-authors address： Ganzhou Cancer Hospital， Ganzhou 341000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.041

藥物诱导的血糖异常和糖尿病是一个全球性问题。血糖异常波动增加了微血管、大血管病变，感染，代谢性休克昏迷甚至应激性死亡的风险，也是糖尿病、肿瘤、心血管疾病等众多慢性病及并发症的独立危险因素[1]。抗肿瘤靶向药物及免疫制剂通过抑制促癌分子靶点及细胞信号通路发挥抗肿瘤活性，在一定程度上能够在原有治疗的基础上提高总体存活率，且非特异性细胞毒性及血液系统毒性等方面与传统细胞毒性抗肿瘤药物进行比较相对较低，使肿瘤患者受益。近年来，随着抗肿瘤靶向药物及免疫制剂在临床试验及临床工作中使用日益广泛，在临床试验研究及临床治疗的使用过程中发现，因这些抗肿瘤靶向药物及免疫制剂作用的促癌分子靶点及细胞内信号传导途径存在高度的复杂性，这些药物也会引起许多不能忽视的不良反应，其中就包括血糖异常波动或致糖尿病的风险，严重的血糖异常波动（高血糖或低血糖）情况的出现会对患者的生活质量产生负面影响，甚至会被迫减少抗肿瘤靶向药物及免疫制剂这些药物的治疗剂量，或延迟或中断这些药物的使用，进而对肿瘤患者的整体治疗效果造成严重的影响，因此抗肿瘤靶向药物及免疫制剂疗效及安全性备受多方面的关注;为了更好地使患者从这些抗肿瘤靶向药物、免疫制剂中获益。本文接下来将对部分抗肿瘤靶向药物、免疫制剂对血糖代谢的影响，血糖代谢可能的发生机制，以及出现血糖异常后续处理方法等方面做简要的阐述。

1 IGF-1R抑制剂

正常机体常以多种方式来调节机体血糖水平，以促血糖水平达到稳态。正常情况下，机体会根据自身体内血清葡萄糖水平有效地调节胰岛素的分泌情况，例如过量的血清葡萄糖会刺激胰岛β细胞分泌更多的胰岛素。胰岛素通过与细胞膜上的胰岛素受体（IR）有效地结合，促使组织细胞摄取葡萄糖，胰岛素发挥降糖作用。除此之外，IR还会激活细胞内信号代谢途径对血糖起到调控作用，例如通过激活下游PI3K/AKT/mTOR等细胞信号分子通路，通过增加糖原合成情况和降低糖酵解的程度，进而对血清葡萄糖的水平产生影响。胰岛素生长因子受体1（IGF-1R）与IR存在部分同源，是机体生长和物质合成代谢作用的重要受体[2-5]。

在正常组织和肿瘤组织中都具有IGF-1R酪氨酸激酶家族的表达。IGF-1R可以激活下游Ras/MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR等细胞信号分子通路，这些细胞信号分子通路参与了调节细胞增殖，抑制细胞凋亡等过程，与癌症的发生发展过程密切相关[6-8]。胰岛素-IGF家族包含复杂的细胞信号分子传导途径，IGF-1R是细胞表面受体，由于IGF-1R与IR具有一定的序列同源性，均对胰岛素具有亲和力，许多IGF-1R抑制剂在一定程度上也会抑制IR信号的传导;此外，IR、IGF-1R涉及的细胞信号分子通路还可能与生长激素受体，雌激素受体，雄激素受体，表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER-2）等涉及的细胞信号分子通路密切相关，因此，IGF-1R抑制剂使用后可能会阻断糖酵解途径、导致胰岛素抵抗、并激活胰岛β细胞凋亡信号，从而会对血糖产生一定的影响。目前临床试验及临床工作中使用IGF-1R抑制剂种类较多，有研究报道，IGF-1R抑制剂对血糖影响比较明显，一般呈现出升高血糖的作用，且随着使用剂量、使用频次、以及使用疗程的不同，高血糖发生率也有所不同，高血糖的发生率一般介于10%～100%。包括Dalotuzumab、Cixutumumab、Figitumumab、Ganitumab、Ceritinib、Linsitinib、R1507等[2]。如一项关于Dalotuzumab治疗神经内分泌肿瘤患者的II期临床试验研究发现，每周一次予以受试患者按每千克体重10mg的剂量进行治疗，直至患者出现疾病进展或不能耐受为止，结果发现所有受试患者均出现高血糖的情况，且3级及以上级别的高血糖发生率高达32%[2，9]。

2 EGFR酪氨酸激酶抑制剂

EGFR（表皮生长因子受体）是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，广泛分布于机体内多种组织细胞表面，EGFR细胞信号分子通路对细胞的生长、增殖、分化以及细胞凋亡等生理病理过程发挥重要的调节作用[2]。EGFR酪氨酸激酶等的功能缺失或其相关细胞信号分子通路中关键因子的活性异常与否，均可能会影响到肿瘤、糖尿病、或心血管疾病等一系列慢性疾病的发生发展，EGFR是目前治疗多种类型肿瘤的主要研究靶点之一。酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼等已成为EGFR基因突变阳性的晚期非小细胞肺癌的一线治疗药物;酪氨酸激酶抑制剂如舒尼替尼是肾癌的一线治疗药物等。部分这些EGFR酪氨酸激酶抑制剂使用后可能会干扰葡萄糖等物质代谢，对血糖产生影响，具体的分子机制和影响途径目前尚不明确。有研究发现，尼罗替尼容易诱发高血糖症或糖尿病，高血糖发生率约40%，其诱导高血糖的发生机制可能与降低外周组织对胰岛素的敏感性、胰岛素分泌可逆性减少相关[2，4，10-12]。塞瑞替尼使用后，高血糖发生率约49%，可能與其拮抗胰岛素受体作用相关[5]。有研究发现，rociletinib使用后出现高血糖的其主要副作用，且高血糖症通常发生在使用rociletinib治疗后的前3周内，可能与其本身的代谢产物相关，发现其代谢物具有拮抗IGF-1R和IR的作用，进而使血糖升高[2，6]。奥希替尼使用后也会出现高血糖发生情况，但不明显，其可能机制不明确[7]。而伊马替尼、达沙替尼、阿西替尼、索拉非尼、帕唑帕尼、凡德他尼、普纳替尼和舒尼替尼等具有降低血糖和改善糖化血红蛋白的作用，可能参与了调节糖酵解，降低组织细胞对葡萄糖的摄取，改善胰岛素的分泌，增加外周组织对胰岛素的敏感性，抑制胰岛β细胞凋亡，影响胃肠道功能，作用多个分子信号通路，或是抑制TNF-α等炎性物质的分泌等其中一个或多个环节，进而影响血糖[2，4，8-11，13-14]。

3 PI3K-AKT-mTOR

PI3K/AKT/mTOR细胞信号分子通路介导了许多在肿瘤和自身免疫病等发生发展中至关重要的细胞生物学过程，在肿瘤细胞增殖、细胞活化、细胞凋亡，肿瘤细胞对药物耐受，以及血管生成等过程中发挥重要作用;PI3K/AKT/mTOR细胞信号分子通路被认为是肿瘤治疗的一个重要靶向细胞信号通路[2]。作用PI3K/AKT/mTOR细胞信号分子通路的靶向药物可以干扰肿瘤细胞的增殖和存活。由于PI3K、AKT和mTOR靶点是IGF-1R和EGFR的下游效应信号靶点;因此，通过抑制PI3K/AKT/mTOR细胞信号分子通路可能会影响细胞对胰岛素的敏感性，导致葡萄糖转运减少，糖原合成减少和糖酵解增加，进而导致高血糖[2]。

3.1 PI3K抑制剂 PI3K的信号传导是在细胞表面酪氨酸激酶受体被激活时触发的，PI3K信号传导通路可以在多个节点受到药物性抑制与调节。PI3Ks家族参与细胞增殖、分化、凋亡，以及葡萄糖细胞转运等多种细胞生理功能的调节，PI3K是能量物质代谢的重要调节信号分子之一[2，15-16]。PI3K及下游信号通路活性的异常增加常与多种癌症的发生发展密切相关。目前PI3Ks家族主要分为四类：Ⅰ类、Ⅱ类、Ⅲ类和Ⅳ类;其中I类根据激活受体不同可以进一步分为ⅠA类（激活酪氨酸激酶受体）和ⅠB类（激活G蛋白偶联受体）[16]。目前临床前研究的主要是ⅠA类PI3K，ⅠA类PI3K是由调节性p85亚基和催化性p110亚基等组成的异二聚体，p110参与了PIP3（磷脂酰肌醇3，4，5-三磷酸）磷酸化等的过程。其中p110有p110α、p110β、p110δ等多种亚型，p110α和p110β在多种组织细胞中均有广泛表达，p110δ主要在白细胞中表达。由受体酪氨酸激酶或Ras（GTP酶转换蛋白）过度活化驱动的癌症在很大程度上依赖于p110α的信号传导，p110α在调节细胞物质代谢中发挥重要作用[2，16]。PI3K抑制剂的作用是抑制PI3K激酶的活性，临床试验研究发现，idelalisib、alpelisib、Buparlisib、pilaralisib和pictilisib等，通过阻断与ATP的结合，对相应不同的PI3K亚型活性产生抑制作用，抑制PI3K相关的胰岛素信号转导途径，组织细胞对胰岛素敏感性降低，糖耐量降低，减少组织细胞对葡萄糖的摄取和利用，并促进糖异生过程，进而导致血糖升高[2，15-16]。

3.2 AKT抑制剂 AKT激酶是机体内调控葡萄糖转运的重要分子，目前，AKT激酶有AKT1、AKT2和AKT3三种亚型，不同亚型相互之间具有部分序列同源性;研究发现，作用于一种或两种亚型具有特异性的AKT抑制剂对应的高血糖的发生率通常要低于非特异性的AKT抑制剂[2]。目前临床前或临床研究所使用的AKT抑制剂可能作用于一种或多种亚型，AKT抑制剂会影响葡萄糖在机体内的转运，影响葡萄糖转运至细胞内，进而可能对血糖产生影响[2，17]。有临床试验研究发现，用于治疗多发性骨髓瘤的AKT1特异性抑制剂afuresertib会出现不同程度高血糖的情况;AKT1與AKT2亚型均有作用的AKT抑制剂MK-2206在用于鼻咽癌、胃癌患者的临床试验研究发现，也会发生高血糖的情况;ipatasertib和GSK2141795是对三种亚型均有作用的AKT抑制剂也有引发高血糖的情况[17]。

3.3 mTOR特异性抑制剂 mTOR（雷帕霉素靶蛋白）是一种丝氨酸/苏氨酸激酶，mTOR细胞信号通路介导并参与了物质代谢、细胞生长、细胞凋亡、自噬等生化过程。研究发现，不同mTOR抑制剂对应不同程度的高血糖的发生率从7%至93%不等，且3级或4级高血糖发生率通常要高于AKT或PI3K抑制剂;部分用作抗癌药物的mTOR抑制剂（如everolimus， temsirolimus等）显著增加了新发糖尿病的风险，并导致严重高血糖风险增加5倍[2，18]。mTOR抑制剂如Rapamycin、temsirolimus、everolimus和ridaforolimus等引发高血糖的可能机制是：这些药物与mTOR和一个关键的共激活因子FKBP12结合，诱导构象变化，激活下游信号分子，对胰岛素信号传导途径产生影响，造成胰岛素抵抗和胰岛β细胞凋亡等，从而影响葡萄糖和脂肪代谢，使血糖升高[2，18-20]。

3.4 PI3K/mTOR双重抑制剂 PI3K/mTOR细胞信号通路的激活可以促进细胞生长，存活等生化过程。PF-04691502，PF-05212384/PKI-587，BEZ235和GDC-0980对信号通路节点PI3K和mTOR均有双重抑制作用，也会出现不同程度升高血糖的情况[2，18，20]。

4 PD-1/PD-L1抗体

免疫系统和癌组织细胞之间存在动态的相互作用。免疫细胞可以通过多种机制发现癌组织细胞上存在的遗传变异、缺陷或异常，从而通过激活和调节免疫系统功能，发挥免疫监视功能;此外，恶性细胞也可以通过多种机制反向调节免疫细胞活性，尽可能地来逃避被免疫系统识别和破坏，发生“逃逸”现象。程序性细胞死亡-1蛋白（PD-1）抗体是一种免疫检查点抑制剂，通过促进T淋巴细胞的活化和增殖，进而触发对肿瘤细胞或恶性细胞的免疫应答，发挥其抗肿瘤反应。同时也会对机体内非癌正常组织产生攻击，这可能会导致胰岛β细胞的自身免疫性破坏，胰岛β细胞受损，有可能发生1型糖尿病，导致胰岛素分泌水平降低和高血糖症。有研究报道，Pembrolizumab、nivolumab等会导致的自身免疫性糖尿病发生[2，21-22]。

5 其他类

ALK为间变性淋巴瘤激酶，ALK可以与棘皮动物微管相关类蛋白4（EML4）进行融合，进而导致机体内多种基因发生变异，具有潜在的致癌性。ALK抑制剂克唑替尼是用于ALK阳性转移性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者靶向治疗药物。有研究显示，克唑替尼可以作用ALK、Met和ROS1等靶点，通过调节糖酵解，降低葡萄糖的摄取，升高血糖[23]。

安罗替尼是一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂，可以作用VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit和c-MET等靶点;它表现出抗肿瘤和抗血管生成活性。研究结果发现可能会使血糖、甘油三酯等水平升高，血糖升高可能与安罗替尼覆盖的多个靶标和具有广泛的信号通路相关[24]。

6 相关处理方法

建议对患者进行相关知识的宣教，充分告知患者使用分子靶向抗肿瘤、免疫制剂这些药物可能会出现的不良反应，以及了解低血糖和高血糖的症状和体征表现，若出现相关症状后应及时与治疗医师取得联系，以便及时得到相应治疗。此外，对于患者而言，在使用口服制剂时经常存在不少的服药误区，有时候不加以注意可能会影响药物的疗效，甚至引发药物不良反应。特别是像分子靶向抗肿瘤制剂或免疫制剂更是得注意。要根据患者自身的病情状况和不同药物的特性，嘱患者要定期随访或与医务人员取得联系，来确定好服用药物的剂量、选择合适的服用时间点、用药频次及使用疗程等多方面内容，不能私自随意增减药物剂量或停用。

对于主管医生而言，建议在对患者初次予以相关药物治疗之前，关注其他可能出现的反应的同时，有必要监测患者的空腹血糖，定期监测血糖，建议治疗第一个月内每1～2周测一次空腹血糖，之后可以考虑每月1次，并每3个月检查一次糖化血红蛋白。若患者出现严重的高血糖症或糖尿病，可以根据国内外指南推荐的糖尿病综合管理5个要点进行血糖干预治疗如糖尿病教育、医学营养治疗、运动疗法、血糖监测和药物治疗[25-27]，预防高血糖的急性体征和症状，并避免持续高血糖的并发症，如感染，糖尿病酮症酸中毒等;若出现严重的低血糖，予以积极纠正低血糖;此外，若在联用降血糖或升血糖用药的基础上，仍出现不可控制的血糖异常波动，也可以考虑调整分子靶向抗肿瘤、免疫制剂的药物剂量或调整用药疗程、用药周期，以便尽可能取得良好的抗肿瘤效果，必要时予以停止用药或选择替代药物。

如今，肿瘤、糖尿病等发病率逐年升高，严重危害人类健康。分子抗肿瘤靶向药物及免疫制剂治疗已经迅速改变了肿瘤治疗的前景，相对于传统的细胞毒性抗肿瘤药物而言，可以通过抑制促癌细胞分子靶点及信号通路，副作用相对较小，能够提高总体存活率，使患者受益。然而，分子抗肿瘤靶向药物及免疫制剂也会出现一些不容忽视的内分泌性副反应例如血糖异常波动或糖尿病，严重的血糖异常波动（高血糖或低血糖）等会对患者的生活质量产生负面影响。大部分的分子靶向抗肿瘤、免疫制剂所致不良反应是可防、可控的，根据分子靶向抗肿瘤、免疫制剂这些药物使用后不良反应出现的特点和严重程度不同，对患者予以宣教、及早识别、并加强分子靶向抗肿瘤、免疫制剂等这些治疗药物安全管理，必要时积极采取应对措施干预和治疗，是控制分子靶向抗肿瘤、免疫制剂这些药物所致不良反应的关键。因此，通过深入了解一些抗肿瘤靶向药物及免疫制剂对血糖波动的影响及可能的机制，可以对于血糖波动性的控制与药物的选择及相关处理方法提供临床参考，为了更好地使患者从这些抗肿瘤靶向药物、免疫制剂中获益。

參考文献

[1] Orgel E，Mittelman S D.The Links Between Insulin Resistance，Diabetes，and Cancer[J].Curr Diab Rep，2013，13（2）：213-222.

[2] Goldman J W，Mendenhall M A，Rettinger S R.Hyperglycemia Associated With Targeted Oncologic Treatment： Mechanisms and Management[J].Oncologist，2016，21（11）：1326-1336.

[3] Christopoulos P F，Msaouel P，Koutsilieris M.The role of the insulin-like growth factor-1 system in breast cancer[J].Mol Cancer，2015，14：43.

[4] Buffier P，Bouillet B，Smati S，et al.Expert opinion on the metabolic complications of new anticancer therapies：Tyrosine kinase inhibitors[J].Ann Endocrinol （Paris），2018，79（5）：574-582.

[5] Sakuma I，Nagano H，Yoshino I，et al.Ceritinib Aggravates Glycemic Control in Insulin-treated Patients with Diabetes and Metastatic ALK-positive Lung Cancer[J].Intern Med，2019， 58（6）：817-820.

[6] Sequist L V，Soria J C，Goldman J W，et al.Rociletinib in EGFR-mutated non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，372（18）：1700-1709.

[7] J?nne P A，Yang J C，Kim D W，et al.AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2015，372（18）：1689-1699.

[8] Dy G K，Adjei A A.Understanding， recognizing， and managing toxicities of targeted anticancer therapies[J].CA Cancer J Clin，2013，63：249-279.

[9] Ono K，Suzushima H，Watanabe Y，et al.Rapid amelioration of hyperglycemia facilitated by dasatinib in a chronic myeloid leukemia patient with type 2 diabetes mellitus[J].Intern Med，2012，51：2763-2766.

[10] Veneri D，Franchini M，Bonora E.Imatinib and regression of type 2 diabetes[J].N Engl J Med，2005，352：1049-1050.

[11] Huda M S，Amiel S A，Ross P，et al.Tyrosine kinase inhibitor sunitinib allows insulin independence in long-standing type 1 diabetes[J].Diabetes Care，2014，37：e87-e88.

[12] Ito Y，Miyamoto T，Chong Y，et al.Nilotinib exacerbates diabetes mellitus by decreasing secretion of endogenous insulin[J].Int J Hematol，2013，97（1）：135-138.

[13] Iurlo A，Orsi E，Cattaneo D，et al.Effects of first- and second-generation tyrosine kinase inhibitor therapy on glucose and lipid metabolism in chronic myeloid leukemia patients： a real clinical problem？[J].Oncotarget，2015，6（32）：33944-33951.

[14] Verges B，Walter T，Cariou B.Effects of anti-cancer targeted therapies on lipid and glucose metabolism[J].Eur J Endocrinol，2014，170：R43-55.

[15] Wen P Y，Touat M，Alexander B M，et al.Buparlisib in Patients With Recurrent Glioblastoma Harboring Phosphatidylinositol 3-Kinase Pathway Activation： An Open-Label， Multicenter， Multi-Arm， Phase II Trial[J].J Clin Oncol，2019，4：JCO1801207.

[16] Bergholz J S，Roberts T M，Zhao J J.Isoform-Selective Phosphatidylinositol 3-Kinase Inhibition in Cancer[J].J Clin Oncol，2018，36（13）：1339-1342.

[17] Kim S B，Dent R，Im S A，et al.Ipatasertib plus paclitaxel versus placebo plus paclitaxel as first-line therapy for metastatic triple-negative breast cancer （LOTUS）：a multicentre， randomised， double-blind，placebo-controlled， phase 2 trial[J].The Lancet Oncology，2017，18（10）：1360-1372.

[18] Vergès B.mTOR and Cardiovascular Diseases：Diabetes Mellitus[J].Transplantation，2018，102（2S Suppl 1）：S47-S49.

[19] Bouillet B，Buffier P，Smati S，et al.Expert opinion on the metabolic complications of mTOR inhibitors[J].Ann Endocrinol （Paris），2018，79（5）：583-590.

[20] Busaidy N L，Farooki A，Dowlati A，et al.Management of metabolic effects associated with anticancer agents targeting the PI3K-Akt-mTOR pathway[J].J Clin Oncol，2012，30（23）：2919-28.

[21] Hughes J，Vudattu N，Sznol M，et al.Precipitation of autoimmune diabetes with anti-PD-1 immunotherapy[J].Diabetes Care，2015，38（4）：e55-e57.

[22] Hickmott L，De La Pe?a H，Turner H，et al.Anti-PD-L1 atezolizumab-Induced Autoimmune Diabetes： a Case Report and Review of the Literature[J].Target Oncol，2017，12（2）：235-241.

[23] McDonnell S R，Hwang S R，Rolland D，et al.Integrated phosphoproteomic and metabolomic profiling reveals NPM-ALK-mediated phosphorylation of PKM2 and metabolic reprogramming in anaplastic large cell lymphoma[J].Blood，2013，122（6）：958-968.

[24] Wang J，Zhao Y，Wang Q，et al.Prognostic factors of refractory NSCLC patients receiving anlotinib hydrochloride as the third- or further-line treatment[J].Cancer Biol Med，2018，15（4）：443-451.

[25]中華医学会糖尿病学分会.中国2型糖尿病防治指南（2017年版）[J].中华糖尿病杂志，2018，10（1）：16，48.

[26] American Diabetes Association.Introduction： Standards of Medical Care in Diabetes-2019[J].Diabetes Care，2019，42（Supplement 1）：S1-S193.

[27] Reidy-Lagunes D L，Vakiani E，Segal M F，et al.A phase 2 study of the insulin-like growth factor-1 receptor inhibitor MK-0646 in patients with metastatic， well-differentiated neuroendocrine tumors[J].2012，118（19）：4795-4800.

（收稿日期：2019-05-22） （本文编辑：周亚杰）