益生菌联合含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效观察

林桂娥 陈素钻

【摘要】 目的：觀察益生菌联合含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效。方法：收集150例幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）阳性的患者，按照随机数字表法分为三组，每组各50例。A组：标准四联疗法，艾司奥美拉唑（20 mg，2次/d）、克拉霉素（0.5 g，2次/d）、阿莫西林（1 g，2次/d）、枸橼酸铋钾（0.2 g，2次/d）疗程14 d;B组标准四联疗法联合益生菌，疗程14 d;C组标准四联疗法治疗14 d结束后服用益生菌2周，疗程28 d。比较三组患者的临床症状评分、Hp根除情况、不良反应发生情况。结果：治疗前，三组患者的临床症状评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，三组患者的临床症状评分均显著低于治疗前（P<0.05），且B组、C组患者的临床症状评分均显著低于A组（P<0.05），但B组、C组患者的临床症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。B组、C组患者的Hp根除率92.0%、96.0%均显著高于A组84.0%（P<0.05），但B组、C组患者的Hp根除率比较差异无统计学意义（P>0.05）。B组、C组患者的不良反应发生率16.0%、20.0%均显著低于A组34.0%（P<0.05），但B组、C组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论：益生菌联合含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染的疗效较单独含铋剂四联疗法显著，更能有效改善患者临床症状，提升患者HP根除率，降低患者不良反应发生率，值得推广。

【关键词】 幽门螺杆菌感染 益生菌 含铋剂四联疗法

[Abstract] Objective： To observe the effect of Probiotics combined with Bismuth-containing quadruple therapy in eradicating Helicobacter Pylori infection. Method： A total of 150 cases of Hp infection diagnosed were collected and randomly divided into three groups： group A， group B and group C， 50 cases in each group. Group A was given standard quadruple therapy with Esomeprazole （20 mg， 2 times/d）， Clarithromycin （0.5 g， 2 times/d）， Amoxicillin （1 g， 2 times/d）， Bismuth Potassium Citrate （0.2 g， 2 times/d） for 14 days. Group B was given standard quadruple therapy combined with probiotics for 14 days.Group C was given standard quadruple therapy combined with probiotics （taking at the same time）.After 14 days of standard quadruple therapy， probiotics was given for 2 weeks， the course of treatment was 28 days. Then the clinical symptoms scores， HP eradication and adverse reactions of the three groups were statistically analyzed. Result： Before treatment， the clinical symptom scores of the three groups had no significant differences （P>0.05）. After treatment， the clinical symptom scores of the three groups were significantly lower than those of before treatment（P<0.05）. After treatment， the clinical symptom scores of group B and group C were significantly lower than group A （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C （P>0.05）. The Hp eradication rates of group B and C were 92.0% and 96.0% significantly higher than group A of 76.0% （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C （P>0.05）. The incidence of adverse reactions in group B and C were 16.0% and 20.0% significantly lower than group A of 34.0% （P<0.05）， but there was no significant difference between group B and group C（P>0.05）. Conclusion： Probiotics combined with Bismuth-containing quadruple therapy is more effective in eradicating Helicobacter Pylori infection than Bismuth-containing quadruple therapy alone. It can effectively improve the clinical symptoms of patients， improve the eradication rate of Hp， and reduce the incidence of adverse reactions. It is worth promoting.

[Key words] Probiotics Bismuth-containing tetrad therapy Helicobacter pylori infection

First-authors address： Medical College of Shantou University， Shantou 515041， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.31.015

幽门螺旋杆菌（Helicobacter pylori，Hp）是一种革兰阴性微需氧菌，在人类胃黏膜定植，极易引起慢性胃炎、消化性溃疡，严重情况下还会引起胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤、胃癌[1]。世界卫生组织将其列为Ⅰ类致癌因子。根除Hp治疗的必要性已获得全世界的公认，目前根除Hp推荐方案为含PPI和铋剂的四联方案[2]。由于Hp对抗生素的耐药率逐年上升，患者治疗依从性差等原因的影响，Hp根除率逐年下降[3]。本研究旨在观察益生菌联合含铋剂四联疗法根除Hp的疗效，比较不同时间点益生菌联合铋剂四联方案与含铋剂四联方案在根除Hp率和不良反应的差别，探讨益生菌作为Hp根除治疗辅助方案的临床效果，为临床抗Hp提供一种新的有效安全的治疗方案，现报告如下。

1 资料与方法

l.1 一般资料 收集2018年1月至-2019年2月本院门诊确诊为Hp感染的150例患者，男女各75例，年龄25～65岁，平均（45.5±7.3）岁。均符合《第五次全国幽门螺旋杆菌处理共识报告》中推荐的根除Hp的适应证;参加试验者既往无根除Hp病史，治疗前2周未服用抗生素、抑酸剂或者其他肠道类药物，无服用非甾体类消炎药或酗酒;无溃疡手术史;非妊娠或哺乳期妇女;无对本研究中使用的药物过敏者。将150例患者按照随机数字表法分为A、B、C组三组，每组各50例。该研究已经通过伦理学委员会批准，研究前所有受试者知情并签署知情同意书。

1.2 方法 A组：标准四联疗法，艾司奥美拉唑（20 mg/次，2次/d，生产厂家：阿斯利康制药有限公司，国药准字H20046379）、克拉霉素（0.5 g/次，2次/d，生产厂家：遂成药业股份有限公司，国药准字H20051496）、阿莫西林（1 g/次，2次/d，生产厂家：瑞阳制药有限公司，国药准字H37021926）、枸橼酸铋钾（0.2 g/次，2次/d，生产厂家：丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900086），疗程14 d。B组：标准四联疗法（同A组治疗方案）联合益生菌（双歧杆菌三联活菌胶囊420 mg/次，2次/d，生产厂家：上海信谊药厂有限公司，国药准字S10950032，益生菌与抗生素相隔2 h），疗程14 d。C组：标准四联疗法（同A组治疗方案）治疗14 d结束后服用益生菌2周（双歧杆菌三联活菌胶囊420 mg/次，2次/d），疗程28 d。各组患者标准四联疗法结束后，如果为十二指肠溃疡者继续服艾司奥美拉唑2周，胃溃疡者继续服4周。

1.3 观察指标及评价标准 各组患者停药4周后，进行14C-呼气试验，阴性为Hp根除，阳性为根治失败。治疗前后分别对三组患者的上腹痛、腹胀、反酸、嗳气消化道症状变化情况进行观察和记录，依据症状程度计分，无症状为0分，能够忍受的轻微症状为1分，对日常工作与生活造成一定程度不良影响的中度症状为2分，无法忍受需要休息与药物治疗的重度症状为3分，四个症状共12分。不良反应：治疗期间或治疗后新出现或原有症状加重均作为不良反应。

1.4 统计学处理 使用SPSS 21.0统计软件进行处理，计量资料用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用率（%）表示，比较采用字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的一般资料比较 三组患者在年龄、性别、疾病等方面比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性，见表1。

2.2 三组患者的Hp根除情況比较 B、C组患者的Hp根除率92.0%（46/50）、96.0%（48/50）均显著高于A组76.0%（38/50）（PA组vs B组=0.027，PA组 vs C组=0.004），但B组、C组患者的Hp根除率比较差异无统计学意义（P=0.339）。见表2。

2.3 三组患者治疗前后的临床症状评分变化情况比较 治疗前，三组患者的临床症状评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。治疗后，三组患者的临床症状评分均显著低于治疗前（P<0.05），且B组、C组患者的临床症状评分均显著低于A组（P<0.05），但B组、C组患者的临床症状评分比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4 三组患者的不良反应发生情况比较 B组、C组患者的不良反应发生率16.0%（8/50）、20.0%（10/50）均显著低于A组34.0%（17/50）（PA组 vs B组=0.011、0.026，P<0.05），但B组、C组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义（P=0.609>0.05）。见表4。

3 讨论

幽门螺杆菌是一种常见的细菌，嗜微氧，呈螺旋形或S形，高度适应胃部的环境，感染了世界上大约一半的人口。流行病学资料显示，我国平均Hp感染率54.76%，但各地差异明显，其中最低是42%（广东省），最高是90%（西藏）[4]。目前临床研究已证实Hp与消化性溃疡、慢性胃炎及胃癌关系密切[5]，除此以外，还与某些消化道外疾病相关，例如缺铁性贫血、社区获得性肺炎、早中期的病理性妊娠、胰腺炎、乙肝病毒相关性肝病、慢性丙型肝炎、肝细胞癌、冠心病、帕金森病、神经退行性紊乱等均存在相关性[6-10]，对人们的身体健康造成了严重的不良影响。幽门螺旋杆菌的致病机制：它具有鞭毛，能使其定植胃上皮黏膜[11];细菌产生尿素酶，将尿素水解成二氧化碳和氨，中和胃酸及改变胃黏膜跨电位直接损伤细胞[12];Hp产生的空泡毒素、cagA蛋白、脂多糖等毒性因子导致细胞损伤[13-14];Hp促进上皮细胞释放炎症介质，如IL-8、IFN等导致炎症产生;Hp可引起免疫反应，释放组胺及炎症因子损害胃黏膜[15]。这些因素导致炎症持续存在，最终导致消化道溃疡、胃癌等疾病的发生。因此，根除幽门螺杆菌可降低发展为幽门螺杆菌相关疾病的风险[16]。

在过去10多年，根除幽门螺杆菌的推荐治疗是标准的三联疗法[17-18]，使用质子泵抑制剂结合克拉霉素和阿莫西林或甲硝唑。由于幽门螺杆菌对关键抗生素的耐药性不断升高，三联疗法的疗效已下降到不可接受（低于80%），目前最新共识推荐使用含铋剂的PPI四联疗法。这种疗法取得较好的临床疗效，但该方案中仍使用双重抗生素，并且起到主要作用的克林霉素为基础;抗生素耐药性及相关不良反应始终存在。很多学者在寻求新的替代方法和有效辅助药物中，发现使用益生菌能提高根除方案成功率和减少抗生素相关的副作用。

益生菌是一类对人体有益的活性微生物，它可提高消化道内有益菌的数量和活性，并通过免疫及非免疫机制预防或减少Hp定植、减轻黏膜炎症，通过营养竞争、生物夺氧、产酸抑制等途径拮抗Hp的生长，提高Hp根除率[19-20];它还可改善肠道微生物菌群，在肠黏膜表面形成具有保护性屏障，抑制致病菌的生长，减少毒素的产生和吸收，改善胃肠功能，从而降低抗Hp药物引起的不良反应[21]。

现阶段，很多相关医学研究均表明，益生菌的补充可能会提高根除率，并降低因双重抗生素治疗而产生的不良反应频率。张华等[22]将患者随机分为益生菌联合四联疗法进行试验，结果显示益生菌联合标准四联疗法根除Hp达到91.1%，明显优于单纯四联疗法85.7%，并且患者不良反应更为优良。彭卫斌等[23]临床试验中益生菌预处理、治疗同时及后处理均较传统三联疗法有效，可能后处理效果在根除率及症状改善率更明显。有学者提出，益生菌本身就是一种活菌，有可能会被同期使用的抗生素杀灭。所以探索益生菌不同的给药时期对于提高Hp根除率具有重要的意义。本试验通过设置益生菌同期餐后给药（B组）、治疗后给药（C组）及含铋剂的四联疗法（A组）进行比较，结果显示：B组、C组Hp根除率分别为92.0%、96.0%，高于A组84.0%，差异有统计学意义（P<0.05），且不良反应减少，说明无论在根除治疗同时或之后应用双歧杆菌三联活菌都对含铋四联疗法有增效作用，可能与益生菌能改善机体免疫状态，改善消化道微生态环境纠正根除过程中使用抗生素引起的菌群失调等因素有关。B组及C组比较差异无统计学意义（P>0.05），在临床上都可以选择应用。虽然增加益生菌服药次数较含铋剂多而繁琐及疗程有所延长，可能导致患者依从性降低或完成质量下降，但综合多种因素考虑增加益生菌辅助抗Hp治疗的方案，仍是可行的。

综上所述，益生菌联合含铋剂四联方案中，在根除治疗期间和根除治疗后使用益生菌都明显改善患者的症状，提高了Hp根除率，减少不良反应。因此益生菌联合含铋剂四联疗法根除幽门螺杆菌感染是一种有效、安全的治疗方案，值得推广。

参考文献

[1]赵红珍，王盖昊，王兆林，等.幽门螺杆菌感染与胃肠道疾病的研究进展[J].解放军医药杂志，2016，28（1）：110-114.

[2]刘文忠，谢勇，陆红，等.第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告[J].胃肠病学，2017，22（6）：321-324.

[3]占根生，李丽荣，张清玮.铋剂四联疗法与双歧杆菌三联活菌胶囊联用对老年患者Hp感染消化性溃疡的临床疗效评价[J].抗感染药学，2017，14（8）：1575-1577.

[4]崔俊芳，张亚婷，刘倩楠，等.健康体检人群中幽门螺旋杆菌感染现状的调查及分析[J].东南国防医药，2016，18（5）：496-497.

[5] Rabelo-Goncalves E M，Roesler B M，Zeitune J M.Extragastric manifestations of Helicobacter pylori infection：Possible role of bacterium in liver and pancreas diseases[J].World J Hepatol，2015，7（30）：2968-2979.

[6] Wang J，Li W T，Zheng Y X，et al.The Association between Helicobacter pylori infection and Chronic Hepatitis C：A Meta-Analysis and Trial Sequential Analysis[J].Gastroenterology Research and Practice，2016，2016：8780695.

[7] Camci G，Oguz S.Association between Parkinsons Disease and Helicobacter pylori [J].J Clin Neurol，2016，12（2）：147-150.

[8] Selgrad M，Bornschein J，Kandulski A，et al.Helicobacter pylori but not gastrin is associated with the development of colonic neoplasms[J].Int J C Cancer，2014，135（5）：1127-1131.

[9]張文海，梁艳平，杨建，等.幽门螺旋旋杆菌感染与老年高血压患者新发心血管疾病的相关性研究[J].中华医院感染学杂志，2016，26（24）：5604-5606.

[10]葛小金，姚刚，满玉红，等.幽门螺杆菌感染与神经系统疾病的研究进展[J].中国老年学杂志 ，2017，37（2）：515-517.

[11]彭超，谢川，吕农华.幽门螺旋杆菌在胃内定值的相关影响因素[J].中国微生态杂志，2017，29（3）：363-366.

[12] Liu Q，Qi D D，Kang J R，et al.Efficacy of real-time PCR-based detection of Helicobacter pylori infection and genotypic resist-ance-guided quadruple therapy as the first-line treatment for functional dyspepsia with Helicobacter pylori infection[J].Eur J Gastroenterol Hepatol，2015，27（3）：221-225.

[13] Winter J A，Letley D D，Cook K W，et al.A role for the vacuolating cytotoxin，VacA，in colonization and Helicobacter pylori-induced metaplasia in the stomach[J].J Infect Dis，2014，210（6）：954-963.

[14]池肇春.站在新的高度，做好幽门螺旋旋杆菌感染的防治[J].世界华人消化杂志，2016，24（16）：2454-2462.

[15]张海莲，朱云，刘军权，等.幽门螺旋杆菌引起胃黏膜免疫损伤机制研究进展[J].国际免疫学杂志，2017，40（2）：204-209.

[16] Yang J C，Lu C W，Lin C J，Treatment of Helicobacter pylori infec-tion： current status and future concepts[J].World J Gastroenterol，2014，20（18）：5283-5293.

[17] Papastergiou V，Georgopoulos S，Karatapanis S.Treatment of Helicobacter pylori infection： meeting the challenge of antimicrobial resistance[J].World J Gastroenterol，2014，20（29）：9898-9911.

[18] Papastergiou V，Georgopoulos S D，Karatapanis S.Treatment of Helicobacter pylori infection： past， present and future[J].World J Gastrointest Pathophysiol，2014，5（4）：392-399.

[19]王佳妮，王宁宁，孙明军.益生菌对幽门螺杆菌根除率影响的临床观察[J].临床内科杂志，2016，33（6）：422.

[20]袁凯涛，刘冠环，左继东.唾液乳杆菌、嗜酸乳杆菌及植物乳杆菌三联活菌制剂联合三联疗法根除幽门螺杆菌的临床研究[J].中国医学创新，2017，14（10）：36-39.

[21]關月，张振玉.胃肠道微生态与幽门螺杆菌根除治疗的相关性[J].胃肠病学，2015，22（10）：632-634.

[22]张华，马惠君.益生菌联合PPI四联疗法治疗112例疣状胃炎的疗效观察[J].吉林医学，2014（28）：：6331-6332.

[23]彭卫斌，容海鹰，沙卫红，等.不同添加时间、疗程及剂量益生菌根除幽门螺旋杆菌的临床疗效[J].实用医学杂志，2017，33（3）：395-398.

（收稿日期：2019-08-07） （本文编辑：周亚杰）