PD-L1抑制剂在非小细胞肺癌治疗中的研究进展

金美花，李杨

（陆军特色医学中心 药剂科，重庆 400042）

非小细胞肺癌（non small cell lung cancer,NSCLC）是全球发病率和癌症致死率高的肿瘤之一。尽管新型治疗方法不断发展，但是NSCLC 的5年总生存率仍只有16%[1]。近年来，以程序性死亡分子配体1（programmed death ligand-1,PD-L1）为靶点的免疫治疗已成功应用于多种肿瘤治疗中[1]。然而PD-L1 抗体对NSCLC 的总体反应率只有15 ～30%[2]。而PD-L1抑制剂与其他治疗方案相结合时可改善机体抗肿瘤效应[2-3]。本文就PD-L1 抑制剂单药或联合化学疗法、血管内皮生长因子抑制剂、靶向治疗以及放射治疗等其他非免疫治疗在NSCLC 治疗的临床研究进展进行综述。

1 PD-L1 抑制剂在NSCLC 治疗中的作用

Durvalumab（MEDI4736）是一种高选择性的人IgG1κ 单克隆抗体，其特异性地抑制PD-L1与PD-1/CD80 相结合，并促进T 细胞识别和消除肿瘤细胞。在正常肺组织中，PD-1 另一配体PD-L2与炎症相关。而Durvalumab 高选择性地与PD-L1 结合，而不与PD-L2 结合，其不仅可帮助T 细胞识别和清除肿瘤细胞，而且降低正常肺组织炎症反应的风险。另外，Durvalumab 不存在抗体依赖性细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity,ADCC）和补体诱导的细胞毒性作用[4]。2018年2月，Durvalumab 被美国食品和药品管理局（food and drug administration,FDA）批准用于放化疗后III 期NSCLC的巩固治疗[4]。ATONIA 等[5]报道一项Ⅲ期临床实验（NCT02125461）数据，该研究结果显示，与安慰剂组相比，Durvalumab 巩固治疗可延长Ⅲ期NSCLC 患者的中位无进展生存期（median progression-free survival,mPFS）（=0.520，P=0.000），而这与PD-L1 在肿瘤细胞中的表达水平无关。此外，Durvalumab组次要终点指标的临床受益优于安慰剂组，如Durvalumab组客观缓解率（objective response rate,ORR）较安慰剂组高12.4%，且Durvalumab组和安慰剂组的平均死亡时间或远处转移时间分别为23.2 和14.6 个月。而肺炎或放射性肺炎等不良反应（adverse events,AE）均出现在两组患者当中，且两组3 级或4 级发生率相似[5]。 随后该研究组还发现，与安慰剂相比，Durvalumab 延长患者总生存期（overall survival,OS）（P=0.003）[6]。 这也提示Durvalumab 可作为晚期NSCLC 的辅助治疗。而另一项Ⅱ期单臂临床试验（ATLANTIC,NCT02087423）[7]证实，Durvalumab 的疗效和安全性与其他PD-1 和抗PD-L1 抑制剂相似，其中表皮生长因子受体（epidernal growth facctor receptor,EGFR）或间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase,ALK）基因突变NSCLC 患者的ORR 普遍低于EGFR 或ALK基因未突变NSCLC 患者。且无论EGFR或ALK突变与否，PD-L1 高表达（≥25%肿瘤细胞膜染色）患者中位总生存期（median overall survival,mOS）高于低表达PDL-1 患者。同时9%患者出现3、4 级治疗相关性AE，6%患者出现严重AE，而免疫介导的AE 均可通过标准疗法得以控制[7]。

Avelumab（MSB0010718C）特异性地抑制PD-1和PD-L1 的相互作用，而不影响PD-1/PD-L2 通路，近年被FDA 批准用于转移性梅克尔细胞癌和晚期尿路上皮细胞癌[8]。目前FDA 批准的5 种PD-1/PD-L1抑制剂中，Avelumab 是唯一未修饰其Fc 段，因此可以通过与自然杀伤细胞上的CD16 相互作用而增强ADCC。尽管ADCC 对PD-1/PD-L1 抑制剂疗效的影响尚未得到临床评价，但前期研究结果表明，ADCC可能扩大PD-L1 抑制剂的抗肿瘤免疫应答。此外，Avelumab 可诱导多种人源肿瘤细胞系的ADCC 并促进抗原特异性T 细胞应答[9]。但是，这种ADCC 也能引起表达PD-L1 的免疫细胞溶解。为解释这一点，DONAHU 等[10]研究Avelumab 对癌症患者外周血免疫细胞亚群的影响。该研究结果显示，Avelumab 多次循环给药后，其并不会引起外周血单核细胞的裂解。

目前多项临床实验证实，Avelumab 在NSCLC 治疗中显示较好的疗效和安全性。GULLEY 等[11]研究显示，NSCLC 患者ORR 为12%、疾病控制率为50%、mPFS 为11.6 周（95% CI：8.4，13.7）、OS 为8.4 个月（95% CI：7.3，10.6）；而基于PD-L1 表达水平的研究中发现，Avelumab 治疗可延长PD-L1 阳性（＞1%）NSCLC 的PFS；常见的治疗相关性AE 有疲劳（25%）恶心（13%）等症状；3 级或更为严重的治疗相关AE 发生在23 例患者当中（13%），其中最为常见的不良反应有输液相关不良反应和脂肪酶水平升高；该研究表明，avelumab 治疗相关性AE 发生率较低（NCT01772004）。BARLESI F 等[12]报道一项Ⅲ期临床实验结果（JAVELIN Lung 200,NCT02395172）。该研究将含铂类双药化疗方案失败后的晚期NSCLC患者以1：1 的比例随机分为avulumab组和多西他赛组；研究结果显示，两组mOS 分别为11.4 个月（95% CI：9.4，13.9） 和10.3 个月（95% CI：8.5，13.0），两组比较，差异无统计学意义[=0.90（96% CI：0.72，1.12），P=0.160]；此外，与多西他赛组相比，Avelumab组3 级或更为严重的治疗相关性AE 发生率较低，而Avelumab 治疗组输液相关性AE 发生率高于多西他赛治疗组。但是这种输液相关性不良反应比较温和，且很少引起治疗中断，大多（90%）出现在前3次治疗当中。这项研究证明，在晚期或转移性PD-L1阳性（≥1%）NSCLC 治疗中，与多西他赛组相比，Avelumab 治疗虽不能改善OS，然而其具有较好的安全性。

Atezolizumab（MPDL3280A）是人源IgG1 单克隆抗体，其选择性阻断PD-L1/PD-1 和PD-L1/B7-1 相互作用，使T 细胞的抗肿瘤效应恢复并促进T 细胞的活化[13]。Atezolizumab 不存在ADCC 作用，这也避免了表达PD-L1 的效应T 细胞及抗肿瘤效应的损失。Atezolizumab 是Nivolumab 和Pembrolizumab 等PD-1抗体之后，第1 个在晚期NSCLC 患者中表现出较强活性的抗PD-L1 药物[14]。SPIGEL 等[3]报道一项单臂Ⅱ期临床实验FIR（NCT01846416），将PD-L1 阳性晚期NSCLC 患者分为3组，分别为既往未进行过化疗的晚期患者、铂类化疗方案期间或之后疾病进展的患者及化疗期间接受过脑部转移治疗的NSCLC 患者。3组ORR 分别为32%、21%和23%，而治疗相关AE 分别为81%、67%和69%，其中3 ～4 级AE分别为16%、19%和15%。免疫相关AE 的发生与其他PD-L1 抗体一致，但是其中有一列因缩窄性心包炎而死亡。该研究表明，单药Atezolizumab 在NSCLC（包括脑部转移患者）中有着较好的临床疗效，且安全性与其它临床研究结果一致[3]。

另外两项Ⅱ期临床实验，BIRCH（NCT02031458）[15]和POPLAR（NCT01903993）[16]也 验 证Atezolizumab在肺癌中的疗效。PETERS 等[15]报道一项单臂Ⅱ期临床实验（BIRCH,NCT02031458）共纳入659 例局部晚期或转移性PD-L1 阳性NSCLC 患者并分为3组，分别为既往未接受过化疗（first line,1L）、既往接受过铂类药物治疗（second line,2L）以及既往接受 过≥2 种化疗药物治疗的患者（≥third line,≥3L）。3组ORR 分别为22%、19%和18%，这与PD-L1 的表达相关。此外，3组mOS 分别为23.5、15.5 和13.2 个月。1L组PFS 为5.4 个月（95%CI：3.0，6.9），优于2L组2.8 个月（95% CI：1.5，3.9）和≥3L组2.8 个月（95% CI：2.7，3.0）。此外，TC3 或IC3（TC3：≥50%肿瘤细胞表达PD-L1，IC3：≥10%肿瘤浸润细胞表达PD-L1）与TC2/3 或IC2/3（≥5%肿瘤细胞或肿瘤浸润细胞表达PD-L1）患者的PFS 相似，而TC3或IC3 患者的ORR 高于TC2/3 或IC2/3 患者。这项研究结果显示，Atezolizumab 单药治疗在晚期NSCLC患者中显示较好的临床疗效，且1L 患者的mOS 约为 2年[15]。此外，无论EGFR 或KRAS 突变与否，在晚期NSCLC 患者≥2 L 治疗当中也有较好的临床疗效。另一项随机性Ⅱ期临床实验POPLAR[16]（NCT01903993）主要比较Atezolizumab与多西他赛在铂类药物治疗失败的局部晚期或转移性NSCLC 患者中的作用。研究结果显示，Atezolizumab 治疗组的OS 高于多西他赛组（P=0.040），而这与PD-L1 表达水平相关。对于肿瘤细胞（tumour cells,TC）或肿瘤浸润细胞（tumourinfiltrating immune cells,IC）PD-L1 表达水平高的患者，这种改善更为明显。相反，PD-L1 阴性肿瘤患者，两组mOS 无差异。在PD-L1 高表达的人群中，两组PFS 分别为9.7 和3.9 个月，ORR 为38%和13%，两组比较有差异。Atezolizumab组因3、4 级AE 而停止治疗的比率较多西他赛组低，而两组恶心和周围神经病变等不良反应发生率相似。但是Atezolizumab 所引起的毒性作用等级较低。这说明与多西他赛相比，Atezolizumab 可提高先前治疗过的晚期NSCLC 患者的存活率。而这种改善与PD-L1 表达水平相关，这也提示PD-L1 表达水平可预测atezolizumab 的疗效。

OAK（NCT02008227）是一项Ⅲ期临床研究，主要比较atezolizumab与多西他赛在铂类药物化疗失败后的NSCLC 患者中的安全性和有效性[17]；协同主要疗效终点为意向治疗（intention to treat,ITT）和表达PD-L1 人群的OS。患者进一步根据PD-L1 的表达水平进行分组。ITT 人群中，Atezolizumab 治疗组的mOS 高于多西他赛治疗组[=0.73，（95% CI：0.62，0.87），P=0.000]。PD-L1 高表达（≥1%IC）人群中，Atezolizumab 治疗组的mOS 高于多西他赛治疗组（P=0.010）。PD-L1 低表达人群中，Atezolizumab治疗也可改善OS。该研究还发现，Atezolizumab 治疗组和多西他赛治疗组分别有15%和43%患者出现3 ～4 级治疗相关性AE[17]。2016年FDA 批准将Atezolizumab 用于含铂类药物化疗期间或之后疾病恶化的转移性NSCLC 的治疗[18]。

2 PD-L1 抑制剂联合化疗药物在NSCLC治疗中的作用

化学疗法一直是早期和晚期NSCLC 患者的标准治疗方案，且姑息化疗可提高晚期NSCLC 患者的生存率并能改善生活质量，但是这些治疗方案的ORR只有15%～32%[2]。CHEN 等[19]提出化学疗法可与免疫疗法相结合。肿瘤细胞凋亡后释放肿瘤特异性抗原，而树突状细胞（dendritic cell,DC）和抗原提呈细胞识别这些抗原后提程至T 细胞并激活效应T 细胞（effector T cells,Te）和细胞毒性T 细胞（cytotoxic T-cell,CTL）。此外化学疗法本身可增强肿瘤免疫反应，其不仅对肿瘤细胞具有毒性作用，可引起免疫原性细胞的凋亡，抑制调节性T 细胞（T-regulator cells,Treg）、M2 巨噬细胞，以及骨髓来源的抑制性细胞（myeloid-derived supressor cell,MDSC）等免疫抑制细胞。化学疗法还可激活DC，增强Te 的作用，并且可上调PD-L1 在肿瘤细胞上的表达。

LIU 等[20]发表的一项Ib 期临床实验（GP28328,NCT01633970）数据，主要评估Atezolizumab/卡铂/紫三醇治疗组（atezo/cb/pac）、Atezolizumab/卡铂/培美曲塞治疗组（atezo/cb/pem），以及Atezolizumab/卡铂/白蛋白结合性紫三醇治疗组（atezo/cb/nab-pac）在晚期或转移性实体瘤当中的安全性和初步疗效。结果显示，3组常见的治疗相关3、4 级AE与化疗方案相似，主要有中性粒细胞减少和贫血。中位缓解持续时间（median duration of response,mDOR）分别为18.9、16.1 和13.2 个月。而早期研究证明，紫三醇与卡铂联合方案的mDOR 只有4 个月[21]。此外，3组0RR 分别为36%、68%和46%，mPFS 分别为7.1 个月（95% CL：4.2，8.3）、8.4 个月（95% CI：4.7，11）和5.7 个月（95%：4.4，14.8）。Atezolizumab/ 卡铂/白蛋白结合性紫三醇和Atezolizumab/卡铂/培美曲塞组的mOS 分别为18.9 和17.0 个月，这与单独化疗方案相比有所延长；这项研究结果提示，Atezolizumab与化疗联合治疗方案显示较好的疗效和耐受性[20]。进一步评估Atezolizumab 联合铂类二联化疗方案的Ⅲ期临床试验也正在进行。其中一项随机、开放性Ⅲ期临床实验（IMpower132,GO29438/NCT02657434），主要比较Atezolizumab（每3 周静脉注射1 200 mg）/卡铂或顺铂/培美曲塞的组合和卡铂或顺铂/培美曲塞组合在化疗初治的IV 期非鳞状NSCLC 治疗中作用，该研究正积极招募患者。另一项随机性Ⅲ期临床实验（IMpower130,GO29437/NCT02367781）也在进行当中，主要评估卡铂/紫三醇联合Atezolizumab 疗法在Ⅳ期非鳞状NSCLC 中的作用。该研究主要终点为PFS，次要终点为ORR、OS 和DOR 等。此外，一项开放性Ⅲ期临床实验（IMpower 131,GO29437/NCT02367794）将要比较atezo/cb/pac组合或atezo/cb/nab-pac组合与cb/pac 方案在化疗初治Ⅳ期鳞状NSCLC 治疗中的作用。

一项多中心、开放性Ⅱ期临床实验（NCT02250326）将会评估蛋白结合性紫三醇单独或联合阿扎胞苷（CC-486）或Durvalumab 在 晚 期NSCLC 二 线 或 三线治疗中的安全性和有效性。蛋白结合型紫三醇与Durvalumab 联合治疗组受试者将在第1 天和第8 天静脉注射100 mg/m2蛋白结合型紫三醇，并在每21 天治疗周期的第15 天静脉注射1 125 mg durvalumab。

3 PD-L1 抑制剂联合血管内皮生长因子抑制剂在NSCLC 治疗中的作用

血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor,VEGF）及其受体（vascular endothelial growth factor receptors,VEGFR）是一种特异性极强的促血管生成因子，VEGF 的上调可促进NSCLC 等所有肿瘤的生长[2]。Bevacizumab（Avastin）是VEGF 抑制剂之一，其与标准化学疗法联合治疗方案被FDA 批准用于晚期非鳞状NSCLC[2]。晚期NSCLC 中，VEGF 通过抑制淋巴细胞黏附在血管壁从而参与肿瘤免疫逃逸。近期研究显示，免疫检查点抑制剂通过激活Th1 细胞，从而使肿瘤细胞血管正常化[22]。因此将VEGF 抑制剂与PD-L1 抑制剂结合可能增强抗肿瘤免疫应答，且促进T 细胞浸润于肿瘤组织中。这也为免疫治疗和抗血管生成联合疗法的应用提供了理论基础。SOCINSKI 等[23]发表的Ⅲ期临床研究数据显示（IMpower15,GO29436/NCT02366143）， 将Atezolizumab与Bevacizumab 和化疗方案相结合，无论PD-L1 表达和EGFR 或ALK基因突变与否，可延长Ⅳ期晚期非鳞状NSCLC 患者PFS 和OS。该研究将参与者分为Atezolizumab/卡铂/紫三醇（ACP）组、Bevacizumab/卡铂/紫三醇（BCP）组以及Atezolizumab/BCP（ABCP）组。ACP组的mPFS 高于BCP组。且与BCP组相比较，ABCP组mOS 延长[=0.78，（95% CI：0.64，0.96），P=0.020][23]。

一项非随机化的I 期临床实验（NCT02572687）正在积极招募参与者，该研究主要评估Ramucirumab和Durvalumab 联合疗法在NSCLC 等转移性胃肠道和胸腔恶性肿瘤患者的安全性。研究的首要终点是剂量相关性AE。次要终点包括ORR、疾病控制率、DOR、PFS、OS 和药代动力学。

4 PD-L1 抑制剂联合分子靶向药物在NSCLC 治疗中的作用

NSCLC 中最常见的驱动致癌基因包括EGFR、KRAS和ALK。尽管这些基因的靶向抑制剂是目前肿瘤治疗的主要方法，但效果短暂，且易引起耐药。相反，免疫抑制剂通过增强抗肿瘤免疫应答起效，这些抗肿瘤效应虽然起效慢，但是起到长久作用。且PD-L1 表达与EGFR、KRAS和ALK等驱动致癌基因突变密切相关[18]。因此靶向药物与PD-L1 抑制剂联合方案可成为治疗具有基因突变NSCLC 的一种有效的手段。

4.1 PD-L1 抑制剂联合EGFR 酪氨酸激酶抑 制剂

NSCLC 中，EGFR突变可促进PD-L1 的表达，进一步导致肿瘤免疫逃逸。这也提示，PD-L1与EGRF酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）联合应用可改善NSCLC 的治疗效果[18]。目前广泛应用于晚期NSCLC 一线治疗中的EGFR TKIs 有厄洛替尼、吉非替尼及阿法替尼等。尽管这些药物在治疗初期有显著的临床效应，但是随着治疗周期及疾病进展，患者对这些药物产生耐药性[2]。值得注意的是，回顾性研究结果对PD-L1 表达和EGFR突变之间的相关性存在争议。ZHANG 等[24]提出在外科手术切除的肺腺癌中，PD-L1 和EGFR 表达，无相关性。且一项Meta 分析提到，N ⅣOLUMAB、PEMBROLIZUMAB和ATEZOLIZUMAB 等免疫抑制剂作为二线治疗，并不能改善EGFR 突变晚期NSCLC 患者的OS[25]。与这些结果相反，INCECCO 等[26]发现，NSCLC 患者以EGFR TKIs 治疗时，与PD-L1 阴性肿瘤相比，PD-L1阳性可改善缓解率及疾病进展时间。

EGFR TKIs与PD-L1 抑制剂联合疗法在NSCLC中的作用已在早期临床实验当中得到验证。GIBBONS等[27]剂量递增实验结果显示，10 mg/kg Durvalumab 联合250 mg 吉非替尼在TKI 初治EGFR突变NSCLC 患者中显示良好的耐受性。该研究将参与者分为两组，第1组同时接受Durvalumab 和吉非替尼的治疗，而第2组为预先治疗组，在联合治疗前4 周接受吉非替尼单独治疗。两组ORR 相似，分别为77.8%和80.0%。此外，两组出现治疗相关3、4 级AE，其发生率分别为40%和70%，且第2组有4 例患者因这些AE 而终止治疗（NCT02088112）。TATTON[28]是一项多种性Ib 期临床实验，主要评估激酶抑制剂（Osimertinib）联合Durvalumab 在EGFR TKI 预先治疗和EGFR TKI 初治NSCLC 治疗中的安全性、耐受性及疗效。EGFR TKI 预先治疗患者ORR 为21%～67%，且EGFR T790M 突变患者显示最高的反应。然而研究因3、4 级治疗相关发生率高（38%）而被停止（NCT02143466）。

4.2 PD-L1 抑制剂联合ALK TIKs 在NSCLC 治疗中的作用

NSCLC 患者中，4%～7%患者出现ALK基因重排，而ALK TKI 对ALK突变肿瘤有着较好的敏感性，起效快但短暂，且容易产生耐药性。第1 代ALK TKI克唑替尼（Crizotinib）治疗的肿瘤在ALK区域（L1196M,G1269A）产生新的突变并产生耐药。而第二代ALK抑制剂色瑞替尼（Ceritinib）和艾乐替尼（Alectinib）能克服多种耐药突变[2]。

前期研究表明，ALK 受体信号途径与PD-L1 表达有着密切关系[18]。KOH 等[29]研究证明，ALK基因突变后可通过HIF-1α 和/或STAT3 信号通路促进肺癌肿瘤细胞表达PD-L1。此外，ALK 突变的肺癌患者以克唑替尼治疗时，与PD-L1 阴性肿瘤相比，PD-L1 阳性肿瘤PFS 和OS 较短。这也向ALK TKIs联合PD-L1 抗体疗法应用于ALK 突变肺癌提供新的思路。

ALK TKIs与PD-L1 抑制剂联合治疗的一系列研究正在进行中。Javelin lung 101（NCT02584634）是一项开放性1b/2 期临床研究，主要评价Avelumab 和克唑替尼或Lorlatinib（ALK-ROS1 双重抑制剂）联合方案在NSCLC 治疗中的安全性、有效性、药代动力学及药效学。患者将根据AKL 突变状态分为两组：ALK 阴性患者将接受Avelumab 联合克唑替尼；ALK阳性患者将接受Avelumab 联合Lorlatinib 治疗。此外，一项第1 阶段临床实验将会评估Atezolizumab 联合厄洛替尼或艾乐替尼在ALK 或EGFR 突变的晚期NSCLC 治疗中的安全性、耐受性和药代动力学（NCT02013219）。这些临床实验均在招募患者，且在临床实践中评价这一联合疗法对NSCLC 的治疗具有很大的意义。

尽管有越来越多的证据支持免疫疗法联合靶向治疗可应用于多种肿瘤中，但如何将疗效提高到最大限度并且将严重AE 发生率降低到最低是未来要解决的重要问题之一。在这一过程中，笔者首先要了解这些靶向治疗对机体免疫系统和肿瘤微环境的影响；此外这种联合疗法临床实验终点应集中在DOR，而不是ORR。因为最初的高缓解率可能是由靶向抑制剂疗效引起，同时在PD-L1 抑制剂联合靶向治疗时应注意是否会加重肺和肝毒性。最后，未来免疫疗法联合靶向治疗的临床实验中，一定要通过开发适当的生物标志物来更好的选择患者且优化给药方案，以提高有效性和安全性。

5 PD-L1 抑制剂联合放射治疗在NSCLC治疗中的作用

放射治疗（Radiotherapy,RT）广泛应用于NSCLC 的治疗中，其不仅直接通过对肿瘤细胞的毒性而控制肿瘤疾病的进展，能通过影响肿瘤免疫微环境而促进抗肿瘤效应。放射物可以通过释放肿瘤衍生抗原和促炎性细胞因子，将受辐射的肿瘤转化为原位疫苗。进一步使DC、Te 及巨噬细胞聚集在肿瘤免疫微环境中，进而诱导免疫细胞的抗肿瘤应答[30]。DENG等[31]研究显示，RT 治疗后，肿瘤微环境的PD-L1 的表达有所提高。SHARAB 等[32]研究结果显示，PD-L1抑制剂治疗的黑色素瘤和乳腺癌中，RT 治疗可增加CD8+记忆性T 细胞。尽管这种协同作用的确切机制尚未确定，但近期研究显示，常规RT 治疗可能通过PI3K/AKT 和STAT3 信号途径上调PD-L1 表达[33]。这些研究结果也为抗PD-L1 抗体与RT 联合疗法提供线索。NCT02992912、NCT02400814、NCT02888743 及 NCT02525757 等多项RT 和PD-L1 抑制剂联合疗法的临床试验正在进行当中。此外，最近发布的一项Ⅲ临床实验（NCT02125461）研究结果表明，在接受过放化疗的局部晚期NSCLC 患者中，Durvalumab 可改善PFS 和OS[6]。

RT 和PD-L1 抑制剂联合疗法在肿瘤治疗中具有良好的前景，然而在设计这些组合试验时需考虑以下几种问题：首先，并不是所有的辐射引起肿瘤变化及其微环境都会刺激抗肿瘤免疫应答；其次，在联合RT 和PD-L1 抑制剂时，可能会引起致命的炎症性并发症，尤其是在胸部放疗时引起肺炎。因此，除对这种联合疗法的安全性和有效性评估之外，还需要开发预测性生物标志物来帮助确定患者是否适合使用这一联合疗法。此外，一项I 期临床实验（NCT02869685）主要评估不同RT 方案中PD-L1 的变化。该研究尚未开始招募，但是结果将会极大地帮助我们更好的选择这一联合疗法应用于肿瘤治疗。

6 总结与展望

NSCLC 的治疗已经从非特异性的细胞毒性化学疗法发展到导致癌基因突变特异性靶向疗法和免疫疗法。随着持续缓解和较低的毒性作用，免疫疗法在NSCLC 治疗中起着至关重要的作用。然而这种持久的缓解只在一小部分患者身上得到证实，且这些免疫疗法的耐药性确切机制还未确定。为克服这些局限性，许多临床实验正在研究PD-L1 抑制剂和化疗，靶向疗法以及RT 联合治疗在肺癌中的作用。

尽管将免疫疗法和非免疫肿瘤药物相结合在理论上得到支持，但是这一联合疗法的确切的后果仍存在争议。大多数评估这一联合疗法的临床实验结果只显示缓解率适当的提高，而长期的生存结果尚未研究。目前为止，免疫疗法和化疗相结合具有较好的优势。且早期研究结果显示，与标准化疗相比，在使用抗PD-L1 治疗后，可以提高疾病缓解率。值得注意的是，FDA 批准Pembrolizumab（PD-1 抑制剂）联合含铂类的双药疗法应用于转移性NSCLC 的一线治疗中。相反，在其他联合治疗实验中，最大阻碍就是严重毒副作用增加的风险。尽管其他临床实验尚未取得最终结果，但是激酶抑制剂（Osimertinib）和Durvalumab联合应用增加间质性肺疾病的风险，进一步导致实验终止。且这些毒性作用往往威胁到生命，因此这些毒性作用需要尽早的发现和及时的治疗[28]。

此外，笔者迫切需要开发新的生物标志物并验证目前现有的生物标志物，以促进患者正确的选择和指导治疗策略。PD-L1 表达水平是PD-L1 单药治疗NSCLC 的预后指标，但其作为生物标记物在联合治疗中的应用仍存在争议。KARASAKI 等[34]对肿瘤免疫相关基因的表达进行评估，构建由8 个轴组成的免疫图来反映肿瘤免疫循环的7 个步骤，以便观察抗肿瘤免疫应答状态。其提出通过这一免疫图可更好地了解每个患者体内肿瘤微环境，也可观察到肿瘤免疫周期中受损的步骤，并有助于建立NSCLC 个体化免疫治疗。未来的研究还应集中于提高对免疫治疗应答和耐药机制的了解，以助于提高这些免疫抑制剂在肿瘤治疗中的疗效。

综上所述，PD-L1 抑制剂、非免疫靶向抑制剂、化疗及RT 联合治疗在NSCLC 治疗中显示良好的前景。笔者最终的目的将是设计一种治疗策略，以获得长期的临床治疗效果并减少毒性作用。除本文总结的临床实验外，许多临床实验也在评估PD-L1 抑制剂和非免疫治疗作为序贯疗法在早期和晚期肺癌患者中应用。基因突变和肿瘤的不同阶段是设计抗PD-L1与非免疫疗法联合治疗的临床研究中一项重要的考虑因素。对于疾病快速进展和已知驱动基因突变的晚期患者，靶向治疗具有快速清除肿瘤的优点。而PD-L1 抗体可作为后续治疗或维持治疗，提高患者的抗肿瘤免疫能力。相反，对于高表达PD-L1、进展缓慢且未存在靶向基因突变的患者，一线PD-L1 抗体单药治疗可实现持久的抗肿瘤效应。此外，化疗与免疫治疗联合疗法可应用于这些患者一线治疗中[2]。虽然抗PD-L1联合其他非免疫疗法在NSCLC 治疗中的作用受到广泛的关注，但是药物的适当的剂量、给药顺序及时间仍待研究。为实现这一目标，重要的是认识到肿瘤免疫应答的不同阶段，这些阶段中免疫治疗与非免疫治疗联合可能起到协同作用。同时，认识到这种联合疗法导致的宿主免疫抑制以及毒性加重的具体情况也非常重要。