血糖变异性对重症急性卒中患者预后的影响

朱继文， 李 雯， 袁 方， 康 涛， 江 文

重症脑血管病是一组导致患者神经功能重度损害，并可出现呼吸、循环等多系统功能严重障碍的脑血管病，具有极高的死亡率与致残率[1]，其急性期的治疗策略决定了患者的预后，血糖管理是急性期治疗阶段综合管理中的核心环节。正常人群的血糖水平存在生理性波动，而在危重患者中血糖波动性(变异性) (glucose variablity,GV)更为明显，GV不依赖患者的平均血糖值，而与胰岛素抵抗、组织灌注水平变化以及细胞内环境改变等多种因素相关，并且研究发现GV是重症患者死亡的独立预测因子[2]，无论平均血糖水平如何，重症患者血糖变异度越大，死亡率越高[3]。然而针对重症卒中患者急性期血糖控制的靶标值，国内外尚无统一的标准，并且GV与重症急性卒中患者预后的关系仍未得到足够重视。本研究通过分析重症急性卒中患者的GV与预后的关系，为重症急性卒中患者预后判断提供新的判别指标，同时为重症急性卒中患者血糖水平调控目标提供理论依据。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象 选取2011年5月-2017年8月期间在第四军医大学西京医院神经内科监护室住院的重症急性卒中患者。诊断参照符合中华医学会神经病学分会制定的《中国脑血管病防治指南》诊断要点，并经头部断层扫描(CT)或磁共振(MRI)证实。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)发病72 h内的重症卒中患者；(3)格拉斯哥昏迷评分(glasgow coma scale，GCS)≤12分[4]或美国国立卫生研究院卒中量表(national Institute of health stroke scale，NIHSS)评分≥17分[1]；(4)住院时间>3 d；(5)具备24 h血糖监测结果(4 h监测一次的静脉血糖值)。排除标准：(1)合并Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮症酸中毒；(2)外伤导致的急性脑血管事件；(3)伴有严重心、肝、肾疾病；(4)血流动力学不稳定患者；(5)内分泌及血液系统等少见原因继发的脑卒中；(6)恶性肿瘤疾病史；(7)妊娠及哺乳期妇女。所有患者均采用常规血糖控制，血糖控制为7.7～10.0 mmol/L[5,6]。本研究为回顾性分析不涉及伦理学问题。

1.2 研究方法 自行编制调查表，由经培训的神经科医生进行调查记录。记录内容包括患者的基本资料和病史，评定入院时内GCS评分，NIHSS评分，记录住院期间院内感染及类型，机械通气情况，入院血糖，24 h血糖监测结果(4 h监测一次的静脉血糖值)。GV指标包括：住院期间的平均血糖、血糖标准差(standard deviation，SD)、血糖变异系数(coefficient variation，CV)。 血糖SD为住院期间所有血糖值的标准差；血糖CV为血糖标准差/血糖平均值×100。根据血糖变异系数将患者分为4组(<15%、15%～30%、31%～50%、>50%)。以患者出院3个月改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)用来衡量患者的神经功能恢复状况，分为预后良好(mRS≤2分)和预后不良(mRS>2分)。自变量的定义：(1)糖尿病史界定为空腹血糖≥7.0 mmol/L，或餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L，或长期口服降糖药控制血糖[7]；(2)高血压病界定为患者非同日两次以上所测血压≥140/90 mmHg(收缩压≥140或舒张压≥90)，或患者长期口服降压药控制血压[7]；(3)高脂血症界定为总胆固醇>5.69 mmol/L和(或) 甘油三酯>1.69 mmol/L和(或)低密度脂蛋白>3 mmol/L[8];(4)肺炎参考英国胸腔协会诊断标准[9]。

1.3 统计学分析 采用IBM SPSS 20.0软件进行数据分析，计量资料经正态性检验和方差齐性检验，符合条件者采用独立样本t检验，不符合者采用Mann-Whitney U检验；计数资料采用卡方检验。应用多变量Logistic回归分析确定重症急性脑卒中患者的预后不良的独立预测因素，相关性分析采用Pearson相关检验。P< 0.05有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床资料比较 本次研究共纳入重症急性卒中患者455例，其中35例因未在入院期间进行24 h内血糖监测而被排除，最终420例纳入分析。缺血性卒中297例(70.7%)，出血性卒中123例(29.3%)。3 m预后良好组207例(男116例，女91例)，预后不良组213例(男111例，女102例)。除年龄外，两组患者的人口学特征、既往病史分布相近无统计学差异。预后不良组与预后良好组相比，NIHSS评分和急性生理学及慢性健康状况评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ，APACHE Ⅱ)显著升高(P<0.001)，GCS评分显著下降(P<0.001)。预后不良组的肺炎、鼻饲饮食及机械通气发生率高于预后良好组，差异具有统计学意义(P<0.001)(见表1)。

2.2 血糖指标比较 预后良好组的入院血糖、住院期间的平均血糖、血糖标准差、血糖变异系数及分类均与预后不良存在统计学差异(P<0.05)(见表2)。

2.3 影响预后不良的相关性分析 重症急性脑卒中患者的年龄、肺炎、APACHE Ⅱ评分、NIHSS评分、机械通气、鼻饲营养均与患者出院3 m的mRS评分呈显著正相关关系(r= 0.394、0.376、0.553、0.465、0.366、0.414,P<0.001)。血糖标准差、平均血糖变异系数均与患者出院3 m后的mRS评分也具有显著正相关关系(r=0.277、0.201，P< 0.001)。GCS评分与患者出院3 m的mRS 评分呈显著负相关关系(r=-0.425，P<0.001)。

2.4 影响预后不良相关因素的Logistic回归分析 多变量Logistic回归分析显示，年龄、NIHSS评分、GCS评分、APACHE Ⅱ评分、血糖标准差、血糖变异系数、血糖变异系数分类是影响重症急性脑卒中患者预后不良的独立预测因素(见表3)。

表1 出院3 m预后良好组与预后不良组的临床资料对比

P< 0.05有统计学差异。*：卡方检验；#：Mann-Whitney U检验

表2 预后良好组与预后不良组的血糖指标对比

P< 0.05有统计学差异。*：卡方检验；#：Mann-Whitney U检验

表3 急性重症脑血管病患者预后不良的危险因素分析(多变量Logistic回归)

P<0.05有统计学差异

3 讨 论

近年来血糖及其变异性成为重症领域的一个研究热点，受到国内外越来越多研究者的关注，但针对重症急性卒中患者GV的研究却很少。本研究通过对西京医院神经内科ICU重症急性卒中患者的住院资料进行回顾性分析，依据mRS评分划分为预后良好组及预后不良组，先进行临床资料分析显示，年龄、GCS评分、NIHSS评分、APACHE Ⅱ评分、肺炎、鼻饲饮食、机械通气在两组之间存在显著差异，再进行血糖指标比较发现入院血糖、平均血糖两组间无显著差异、血糖标准差、平均血糖变异系数在两组间存在统计学差异，并且发现年龄、NIHSS评分、GCS评分、APACHE Ⅱ评分、血糖标准差、血糖变异系数、血糖变异系数分类与mRS评分有相关性，确定是影响重症急性脑卒中患者预后不良的独立预测因素。

本研究发现重症急性卒中患者预后良好组与预后不良组的年龄、NIHSS评分、GCS评分、APACHE Ⅱ评分具有显著差异，并且是重症急性卒中患者预后不良的独立预测因素，其结果与既往研究相符[10,11]。之前的研究发现大多数的卒中患者在急性期都会出现一过性的高血糖[12]，重症急性卒中患者即使没有糖尿病病史，应激反应的发生也有30%～40%患者会出现血糖的升高[13]。高血糖的发生通过乳酸的堆积及细胞内酸中毒导致卒中缺血半暗带区向梗死转化[14]，而且高血糖常常伴有胰岛素升高，进而损害溶解纤维蛋白的通路，导致降解纤维蛋白治疗的效果下降，加剧脑损害[15]。对于急性脑缺血的患者无论是急性还是慢性血糖升高均可以通过干扰内皮源性一氧化氮的代谢损害血管壁[16]。重度的血糖升高还会因为血浆渗透压改变，影响组织细胞的形态及功能，并通过抑制免疫、损害线粒体功能、增加氧自由基生成等机制损害人体组织器官，与重症患者的死亡率明显相关[17]。近期研究发现重症脑损伤患者的预后不仅与高血糖相关，而且对低血糖更敏感，不仅严重低血糖(<2.2 mmol/L)时死亡率明显增加，即使是轻度的低血糖(2.3～3.9 mmol/L)也对死亡率有所影响[18]。这是因为对于神经危重患者，脑对葡萄糖的需要量增加，从而对低血糖损伤更加不耐受，给中枢神经系统带来不可逆的损伤，因此监测血糖的代谢对于急性卒中患者有重要意义。

GV是指血糖水平的波动范围，即峰值与谷值之间变动的非稳定状态，本研究将平均血糖及标准差、变异系数作为GV指标，发现血糖标准差及变异系数在重症急性脑卒中患者预后良好及预后不良之间存在统计学差异性，并且是其预后不良的独立预测因素，而平均血糖两组之间并无差异。2008年Krinsley等回顾分析8 y共3252例ICU患者的临床资料，发现无论平均血糖水平如何，GV(采用平均血糖标准差作为指标)增高，患者死亡率越高[3]，这与我们研究结果相符。随后他们继续进行研究，回顾了10 y共4084例ICU患者(无论是否合并糖尿病)的资料，采用变异系数作为GV指标，结果发现患者的血糖变异系数增高，死亡率越高[3]。国内许多研究也发现，GV与神经重症患者的死亡率明显相关[19,20]。GV亦被证实与急性心肌梗死、冠脉斑块、心衰等心血管疾病患者的死亡率相关[21,22]。然而针对重症急性脑卒中患者GV的研究仍然很少，究其潜在机制可能并不是完全清楚，可能与氧化应激损伤情况下，高血糖状态导致胰岛β细胞损伤和血管功能异常，及反复血糖波动诱发炎性细胞与血管内皮细胞的黏附，从而加重炎性反应有关[23]。

常用的GV的评估方式有很多种，但临床上多以平均血糖及血糖SD、血糖CV为研究GV的指标[24]。目前国际上常用静脉血-血生化仪为标准，本研究运用的是毛细血管-血糖仪法，虽然与标准法可能存在一定差异，使结果的准确率受到影响，但是临床上的可操作性强[25]。为了避免误差本研究采用4 h检测一次患者的静脉血糖来计算GV。本研究发现重症脑血管患者出院3 m预后良好患者的血糖标准差、血糖变异系数均与预后不良患者存在统计学意义，并且我们进一步对于血糖变异系数进行了分层比较，可以发现在预后不良组中，平均血糖变异系数在31%～50%与>50%组，分别占到39.0%、25.8%较预后良好组明显升高，提示预后不良组血糖的波动范围较预后良好组血糖的波动范围更大。

综上所述，本研究认为血糖的变异性与重症急性卒中患者的预后不良有关，并且是其预后不良的独立预测因素。GV越高其预后越差。故在临床工作中，24 h动态监测血糖是非常必要的，其能真实反映重症急性卒中患者血糖波动的情况，根据监测情况及时调整降糖药物的运用，对于临床医师来说有效的控制血糖而非单纯的降低血糖水平更加重要，减少血糖的波动，将血糖控制在合理范围内，能够提高患者的预后，然而降低重症急性卒中患者的血糖的变异性对临床医师的综合管理仍是一个不小的挑战。