葛酮通络胶囊治疗脑梗死的作用机制及不良反应

孟淑辉，李国铭，冯 梅，吴光亮，蔡业峰,,3

[1. 广州中医药大学第二临床医学院脑病一科；2. 广东省中医院(广州中医药大学第二附属医院脑病科)；3. 广东省中医药科学院，广东 广州 510120]

葛酮通络胶囊是由中国医学科学院药用植物研究所和安徽九方制药有限公司共同研制生产的中药第二类新药，具有活血化瘀功效。药理研究分析，该胶囊的主要有效成分为葛根的乙醇提取物——葛根总黄酮(total flavone ofRadixPuerariae，TFRP)，包括葛根素、黄豆苷元、大豆黄酮苷、大豆黄酮苷-4V、7-二葡糖苷[1]。近年来众多研究者对葛酮通络胶囊在脑梗死方面进行了药理机制及临床疗效的研究，发现其通过抑制动脉粥样硬化斑块的进展、清除脑内氧自由基的生成、抑制神经细胞凋亡、抗血小板凝聚等作用，发挥神经保护作用，并被广泛用于临床。但在不良反应事件方面，虽报道有不良反应事件的发生，但未描述其具体事件。因此，本文对葛酮通络胶囊及其主要药理成分治疗脑梗死的作用机制、临床疗效及不良反应事件进行综述。

1 葛酮通络胶囊主要药理成分的作用机制

现代研究表明，脑梗死后可引起缺血中心区和周围缺血半暗带区的细胞功能衰竭、酸中毒、炎症因子及兴奋性氨基酸毒性物质和自由基生成等一系列瀑布反应，最终导致细胞死亡或凋亡。鉴于脑梗死复杂的病理机制，目前西药治疗脑梗死虽然系统，但作用靶点较为单一，治疗具有复杂作用机制的脑梗死疾病疗效不突出，因此，临床医生在治疗脑梗死时为达到一定效果常多种药物联合应用，但同时多种药物的应用也严重增加了药物的副作用。基于此，祖国中药有着独到的优势，中药复方制剂是由几种药物按照药理配伍机制组合在一起精制而成，其中的化学成分也较复杂，包括无机物，小分子有机物、生物大分子等。临床实践及现代研究表明，中药复方是一个多层次和结构的统一整体，无论在疗效上，还是有效物质上，均不单单是组成复方的各个单味药材的简单加和，而是经相互作用后，产生了新的有效物质及新的功能。这使中药复方多具有多向性、多层面、多靶点的药理学特点。如果选择适当的药物，进行合理组方，采用科学的制药技术，使之兼具有溶栓、抗凝、改善微循环、抗自由基及炎症损害等多种作用机制，就可以达到多靶点治疗的目的，而且多无明显副作用。

1.1 抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展动脉粥样硬化及其导致的易损斑块破裂引发的栓塞，是缺血性脑卒中的主要发病机制，且与该病的发生、发展、复发及脑梗死的部位密切相关。葛根总黄酮可通过有效降低血液的黏稠度(病理状态时作用更加明显)、降低血小板黏附率、提高纤溶酶原活性，进而抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展。动物实验证明[2]，葛根总黄酮高剂量组能明显降低大鼠血液的黏稠度、血小板黏附率，降低动脉粥样硬化斑块进展，抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)诱导的血小板聚集及血小板血栓形成。

临床研究方面，黄丹等[3]通过对122例急性脑梗死患者的临床观察，结果显示，经葛酮通络胶囊治疗后药物组血浆黏度、平均血小板体积、血小板分布宽度均低于对照组；平均血流速度高于对照组，提示葛酮通络胶囊可明显改善血液流变学状态，调节血小板功能，提高局部脑血流量，抑制动脉粥样硬化斑块的形成和发展。

1.2 抗氧化、清除氧自由基作用正常生理状态下，活性氧自由基处于较低的水平，其产生和与清除处于动态平衡，但在某些病理情况下，这种平衡被打破，将导致机体损伤。体内自由基生成过多时，常常导致细胞膜和生物大分子的损伤。氧自由基损害在缺血缺氧性脑损伤的病情进展中起关键作用。许多疾病，如动脉粥样硬化、心脑血管疾病等病理过程的发生，都直接或间接与自由基的损伤有关。有实验证明[4]，葛根总黄酮具有较强的抗氧化、清除氧自由基的能力，并通过提高超氧化物岐化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性、降低丙二醛(malondialdehyde，MDA)含量，消除氧自由基和抗脂质氧化的作用，从而达到减轻脑组织损伤的目的。

缺血性脑卒中发生后，缺血、缺氧的刺激导致自由基的正常代谢失衡，一方面出现自由基大量堆积，脂质过氧化产物MDA等生成增多；另一方面，SOD不断消耗而明显减少，抗氧化损伤能力减弱，进而发生脑组织及神经细胞损害。胡琴等[5]采用体外方法，直接证明了葛根总黄酮清除氧自由基、超氧阴离子、抑制过氧化脂质产物的作用均是随着浓度增加而增高。葛根黄酮可能抑制脂质过氧化物MDA的产生，且呈现一定的量效关系。动物实验证实[6]，与模型组相比，葛根总黄酮可明显降低小鼠血清ALT、AST、MDA、TNF-α等含量，提高肝匀浆中的SOD。提示葛根总黄酮具有降低肝脏MDA、TNF-α含量，增强抗氧化酶SOD活性等作用，从而减轻疾病的病理性损伤。

1.3 抑制内皮细胞凋亡脑梗死后的细胞凋亡主要发生在梗死区周围的缺血半暗带区，而脑梗死后凋亡的神经细胞的多寡，直接决定着神经细胞坏死数量和梗死区域的面积。因此，及时、有效地抗细胞凋亡措施有望成为脑梗死的有效治疗方法。葛根总黄酮通过增加谷胱甘肽过氧化物酶、SOD的活性水平，降低MDA的含量，减少细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶caspase-3蛋白的表达量，进一步降低神经细胞的凋亡程度，发挥脑保护作用。

武迎等[7]以载脂蛋白E基因缺陷小鼠为实验动物，研究证实，葛根总黄酮高、低剂量治疗组caspase-3蛋白表达水平均低于模型组。提示葛根总黄酮可能通过下调caspase-3蛋白的表达，抑制细胞凋亡。茅彩萍等[8]研究证实，葛根总黄酮可提高SOD的活性，减少氧自由基的大量生成，抑制细胞因子的过量表达，促进血管内皮细胞增殖，延缓或减少内皮细胞的凋亡，从而达到有效保护血管内皮细胞的目的。

2 葛酮通络胶囊的临床疗效

周慎等[9]通过随机、双盲双模拟、阳性平行对照、多中心研究方法，评价葛酮通络胶囊治疗动脉粥样硬化性血栓性脑梗死的安全性及有效性。研究发现，葛酮通络胶囊能改善全血黏度(低切)、纤维蛋白原、血小板聚集率等指标，尤其对血浆黏度改善明显，且未见不良反应事件的发生。提示葛根总黄酮能够明显拮抗动脉粥样硬化斑块造成的病理损伤，具有明显的神经保护作用，且安全性好。黄丹等[3]通过对葛酮通络胶囊联合尤瑞克林治疗急性脑梗死的临床疗效观察，发现治疗组血液流变学和血小板参数降低，氧化应激及血管内皮功能升高。提示葛酮通络胶囊联合尤瑞克林能明显减轻患者神经功能缺损程度，改善血液流变学状态，调节血小板功能，提高局部脑血流量。薛伟书等[10]研究也证实，葛酮通络胶囊可以促进神经功能恢复，减少或减轻病残率，改善脑循环，降低血黏度，提高临床治愈率。

3 葛酮通络胶囊的不良反应事件

近年来，随着药物不良反应事件的增多，如何安全、有效、合理地用药已成为社会关注的热点。临床上，对药物的要求不仅仅局限于对疾病的治疗作用，同时也要求在治疗疾病的同时，所使用的药品应当尽可能少地出现不良反应，为临床安全合理用药提供参考。许多具有详细不良反应说明的药物，大多离不开长期的动物试验[11]、临床实践支撑，或者是相应病例报道支持。葛酮通络胶囊作为中药二类新药，前期经过动物实验、临床试验、药理毒理、药代动力学等方面的研究，证实其促进神经功能恢复，提高临床治愈率等临床疗效的同时，部分研究也针对其不良反应事件做了简单的报道。目前，葛酮通络胶囊治疗脑梗死文献报道约有20篇，但在不良反应事件方面，仍存在约40%的研究未进行不良反应报告，或者仅报告有无不良反应事件的发生，但未具体描述其事件情况。吴倩等[12]研究证实，葛酮通络胶囊组治疗脑梗死疗效高于对照组，且对该药进行了安全性监测，结果发现，葛酮通络胶囊组不良反应发生率约为4.45%，明显低于对照组的6.82%，但具体不良反应事件未做描述。贺建勋等[13]研究葛酮通络胶囊的活血化瘀功效，在治疗中医辨证分型为瘀血阻络型中风疗效尤为明显，主要体现在改善血液流变学异常程度，降低血脂等方面，但对于其不良反应情况未进行监测。

可见，葛酮通络胶囊即使具有较好的临床效果，但在其不良反应事件方面尚存在不足，尤其欠缺对脑梗死远期的不良反应或预后情况(最长观察时间为12周)。因此，后期临床研究应加强对葛酮通络胶囊临床不良反应的深入分析，做好不良反应监测工作的同时，提供合理化用药的服务，确保患者安全用药。

4 问题与展望

脑梗死是常见的脑血管疾病，是一组由多种因素所致的综合征，其危险因素繁杂，病理过程多变。因此，为脑梗死提供一种疗效确切、疗程相对短、复发率低的治疗方法是极其迫切的。脑梗死的治疗原则是改善脑循环、抗血小板凝聚、增加脑血流量、减轻神经功能缺损程度。目前，西药治疗的针对性很强，但作用靶点单一，而中药则以综合性作用见长。葛酮通络胶囊的改善脑循环、抗血小板凝聚、增加脑血流量、减轻神经功能缺损程度等作用，正好契合脑梗死的治疗原则，因此临床疗效明显。但是随着研究的进一步深入，仍存在一些问题需要进一步解决，例如：多数文章仅介绍了葛酮通络胶囊的临床疗效，但对其不良反应事件报道较少，或虽有报道，但对其不良反应事件未做描述；尤其是对于长期用药后的远期疗效及不良反应未见报道；葛酮通络胶囊作用的分子调控机制、临床试验中不同暴露量的葛酮通络胶囊对脑梗死发生后的远期疗效和终点事件的影响，均有待进一步佐证。因此，不管在药理机制的基础研究还是临床研究中，我们均需要通过严谨、科学的试验设计和质量控制，对葛酮通络胶囊做进一步的研究，为临床合理用药提供依据和参考。本课题组现已开展了葛酮通络胶囊临床疗效的多中心、大样本注册登记研究，通过对该药上市后的不良反应率及影响因素分析，促进该药安全、有效使用。