术后谵妄的病理生理机制及危险因素防治进展

李呈凯 李东 白树财 秦亚飞 宋秀钢 孙凯 李晖

(天津医科大学，天津 300052)

术后谵妄已然成为影响老年病人术后生活质量的一个重要并发症〔1〕，有文献报道骨科手术术后谵妄发病率的可达51%，重症监护室中术后病人的发病率可高达82%〔2〕，并且与年龄呈正相关。而术后谵妄的发生也会提高患者术后并发症、死亡率、延长住院时间及增加经济消耗〔3〕。尽管目前不管是临床还是动物实验都有大量关于术后谵妄的研究，但并没有提出十分有效的诊断方法和治疗措施。本文对近几年术后谵妄发病病理生理机制及其危险因素和防治研究进展进行综述。

1 病理生理机制

1.1神经系统炎症 正常情况下血脑屏障的存在可阻挡外周血中有害物质对脑组织细胞的损害，当机体受到外界刺激(感染、手术等)时，会产生炎症级联反应，引起单核细胞和脑组本身存在的小胶质细胞产生炎症因子如白细胞介素-6，通过穿过血脑屏障进入中枢神经系统〔4〕，诱导炎症因子向中枢神经系统集聚并产生炎症反应，对脑组织如海马结构产生损害作用〔5〕，造成记忆与学习能力下降，这种损害在老年患者中会显得更加严重。而在临床上针对术后谵妄的研究中，有报道称在心脏手术术后，患者血液中的炎症因子显著升高〔6〕，这证明了炎症因子可能参与了术后谵妄的发生，并且和术后谵妄造成的记忆和认知障碍的发生密切相关。而这种现象不仅仅发生在心脏手术中，同样非心脏手术的研究中亦发现术后第二天患者外周血中的炎症因子白细胞介素-6显著升高，并认为该炎症因子可作为术后谵妄发生的血液标志物〔7〕。另一方面，亦有文献报道在髋部骨折术后谵妄的发生和术前脑脊液中抗炎介质的下降造成的脑组织异常抗炎过程有关〔8〕，认为术后谵妄的发生是因为机体在应激状态下抗炎介质的水平降低，并非是因为体内的炎症介质升高造成的。而且神经系统炎症亦会造成脑组织血管通透性增强，引起脑组织水肿及氧化代谢障碍，产生氧自由基进一步损害脑组织，这都是建立在机体自身产生炎症反应引起我们自身的血脑屏障损伤的基础上，从而进一步引起神经炎症，造成相关临床症状。虽然这一机制仍然需要我们去探索，但这些报道都说明了术后谵妄的发生可能与机体受外界刺激造成机体炎症反应紊乱，引起中枢神经炎症反应有关。

1.2神经细胞老化 老龄是患者发生术后谵妄的危险因素，因为老龄伴随着神经细胞的老化，脑血流灌注的减少，神经系统的信号传导障碍等问题，这也解释了老龄化本身伴随着一定程度的认知障碍及痴呆风险的提高。有研究表明年龄≥70岁的患者比<70岁的老龄患者骨科手术术后谵妄的发病率明显增高〔9〕，而那些术前即伴有痴呆等疾病的患者发生术后谵妄的可能性更高，并且高龄患者自身功能储备如自身免疫能力、代谢能力，面对急性应激的自身调节能力的下降与术后谵妄密切相关〔10〕，虽然大部分报道称术后谵妄发生在术后24～72 h，并且大部分是可逆的，但有些老年住院患者因术后谵妄引起的记忆及认知能力的下降会持续很久，甚至会发展成为老年痴呆，严重影响患者的生存质量。而这预示着高龄伴随着神经细胞的老化及术后谵妄的发生密切相关。

1.3神经介质 乙酰胆碱是重要的神经递质，正常情况下对维持觉醒状态、记忆能力等至关重要，有文献报道谵妄可能与中枢神经系统乙酰胆碱缺乏密切相关〔11〕，胆碱能的缺乏会造成谵妄的产生，而乙酰胆碱作为副交感神经的传递介质，也证明了谵妄的产生可能多个系统及途径造成的，如神经系统炎症造成脑组织氧化代谢障碍，进而引起如乙酰辅酶A生成的减少，作为乙酰胆碱的合成产物进一步造成乙酰胆碱合成减少，提高谵妄的发生率。最近有动物实验研究发现用东莨菪碱造成小鼠谵妄的模型中脑组织中5-羟色胺的浓度显著升高，并亦可通过5-羟色胺抗体来改善小鼠的谵妄行为〔12〕，亦证明了体内胆碱含量的异常可能与谵妄的发生有关。有临床研究发现在冠脉搭桥术后，患者术后谵妄的发生与多巴胺的输注有关〔13〕，也间接反映了体内多巴胺的含量和术后认知损害有关，多巴胺的含量亦可影响突触间的谷氨酸的含量，谷氨酸的兴奋毒性可引起神经细胞的凋亡及死亡。而最近有报道称右美托咪定的低剂量的运用对术后谵妄有治疗作用，也可能与其刺激α2受体通过对周围儿茶酚胺(如去甲肾上腺素)的再摄取有关〔14〕，神经递质的释放及代谢影响机体的多个器官的运作，其与术后谵妄之间的关系需要未来更多的研究我们进一步去发现。

1.4内分泌系统和睡眠周期的改变 应激反应是病人自身面对重大创伤(手术)，通过下丘脑引起血中促肾上腺皮质激素浓度迅速升高，糖皮质激素大量分泌的过程，最近有报道称通过比较心脏手术术后认知障碍和非障碍组，发现术后认知障碍组的血液中IL-2和皮质醇的含量显著升高〔15〕，血清中的高含量的糖皮质激素可加重海马结构的兴奋毒性，而海马区结构的损害也能解释术后谵妄病人认知及记忆损害，而海马区对下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴有抑制作用。有文献报道称睡眠周期与谵妄发生有关，发现特别在住院期间患者睡眠周期的破坏，会使患者术后谵妄的发病率显著升高〔16，17〕，显然睡眠周期的保证，正常内分泌系统的保持为患者术后的功能恢复及减少术后谵妄的发生相当重要，也对术后谵妄提供良好的治疗手段。

2 危险因素

2.1术前危险因素 术前因素多与患者自身情况有关，包括自身特征〔年龄、性别、受教育程度及体重指数(BMI)等〕及并发症的情况等；大量的研究证明高龄是不同类型外科术后谵妄发生的独立危险因素，认为高龄和术后谵妄的发病率密切相关〔18，19〕，高龄患者常伴随着认知功能和自身储备功能的下降，而这也是高龄患者易发生术后谵妄及其他不良后果的原因。性别对患者术后发生谵妄是否有影响尚不明确，亦有少量报道称男性进行髋部骨折手术术后谵妄的发生率要高于女性，可能与其术前疾病的严重程度有关，需要进一步的研究与分析〔20〕。BMI是衡量自身身体肥胖程度的标准，国内有相关报道称BMI<20 kg/m2的低体重病人发生术后谵妄的概率更高〔21，22〕，认为低BMI是增加术后谵妄风险的独立危险因素之一，而肥胖及重度肥胖不增加术后谵妄的风险。围术期合并如糖尿病、贫血、术前营养不良、睡眠周期紊乱、电解质紊乱等患者术后谵妄的发病率要明显高于健康组〔23～25〕，认为可能这些并发症术前即对患者的认知障碍有损害，因此术前尽早完善实验室常规检查，对病人予以全面评估，及时纠正电解质，维持内环境平衡可有效地将危险因素降至最低，减少术后谵妄的发病率。同时美国麻醉医师学会(ASA)评分高等级及酗酒亦被认为是术后谵妄的高危因素〔26〕，而酗酒史对病人的影响是长远的，有研究认为患者即使在术前一段时间戒酒，其仍会对术后病人产生影响。而术前认知功能的损害也会影响术后认知障碍的发生〔27〕，认为该因素是增加术后谵妄的风险高危因素之一。这亦证明了谵妄的发生并不是某一单因素引起，而是多因素长期互相影响的后果。术前尽早地发现危险因素的存在，并积极有效的完善术前准备，对高危人群予以加强护理是我们预防术后谵妄发生的途径之一。

2.2术中及术后的危险因素 任何一个手术都需要术者、麻醉师及患者的共同参与，后期还需要医护人员及家庭成员共同予以护理，多个因素相互影响。据报道不同的手术如腹部手术、心脏手术及骨科手术等术后谵妄的发病率是不一样的〔28〕，可能与手术所需期间、对机体的损伤程度有关。麻醉的术中管理如麻醉过深、局部脑血氧过低及出血量过多导致术后贫血都是术后谵妄发生的高危因素〔29～31〕，国内亦有报道称不同的麻醉深度对术后谵妄造成的影响亦不同。患者围术期的贫血造成的输血亦会引起患者发生谵妄〔32，33〕，可能与输血过程中引起血浆中的炎症因子的增加，产生炎症反应有关，这也进一步验证了术后谵妄可能与炎症反应密切相关。而近些年有关于通过术后镇痛达到降低术后谵妄发病率的临床研究亦证明术后疼痛可能是术后谵妄发病的诱因之一〔34〕，这可能与镇痛药物通过抑制环氧化酶的活性，进一步抑制炎症因子的释放有关。

3 术后谵妄的预防和治疗

术后谵妄缺乏有效的诊断方式，因此术前筛选高危人群、因素并对其采取有效的预防工作及治疗显得尤为重要。术后谵妄的发生可以说是患者、手术及麻醉等各种危险因素相互作用的结果。近几年有研究表明对通过提高医护人员的护理知识、维持患者良好的周围环境和改善睡眠品质对降低术后谵妄的发生率及降低术后谵妄的严重程度至关重要〔35～37〕。如术前护理人员普及手术相关知识及注意事项，与患者建立有效的沟通，降低患者的焦虑心情，为患者建立良好的环境，建立良好的睡眠周期，必要时可以运用药物的干预。随着近几年临床上对术后谵妄的重视程度提高，关于术后谵妄相关危险因素研究的增多，认为术前危险因素的筛查、非药物治疗改善血液中皮质醇水平和睡眠质量及术前功能的锻炼恢复等针对危险因素采取的预防措施对术后谵妄的预防能起到良好的效果〔38，39〕，如患者基础情况差，可以提前予以其他科室的干预，指导治疗。同样手术及麻醉也是影响术后谵妄的两个重要的因素，最新临床研究发现增加术后谵妄风险的因素主要包括高龄、麻醉深度、术中血氧饱和度和麻醉期间波动等〔40～42〕，因此术中维持合适的麻醉深度便于术后尽快苏醒返回病房，术中减少抗胆碱药物的使用，术后患者特别是高龄患者，术后减少阿片类药物使用、预防感染、尽量早期下地活动、避免低蛋白血症及贫血症等措施都可针对降低危险因素有效减少术后并发症的发生。相对于非药物预防，药物对术后谵妄的防治机制主要通过减少炎症介质的释放对术后疼痛及炎症的控制，减少焦虑及改善睡眠质量。有研究报道称术后帕瑞昔布的使用可降低术后谵妄的发生率，发现其可以降低外周血炎症因子的浓度〔43〕，降低围术期阿片类止痛药的使用，同时亦有相关动物实验证实了这一观点〔44〕，其机制可能与帕瑞昔布降低中枢炎症反应有关，尚待进一步探索。乌司他丁是一种胰蛋白酶抑制剂，在围术期被广泛用于脏器保护和抑制应激反应，有研究〔45〕称药物乌司他丁预处理可明显降低术后认知障碍的发生率，可能跟其通过降低大脑炎症反应有关。临床上有报道称抗焦虑药物如氟哌啶醇36对术后谵妄的预防有一定的效果，可能跟其降低患者焦虑有关。右美托咪定是一种肾上腺素能受体激动剂，近年来有大量的临床研究发现其可以降低术后谵妄的发生率〔46，47〕，但如右美托咪定的使用常需心电监护生命体征，以防止低血压等不良反应的发生，并未在临床上广泛运用。而改善患者住院期间的睡眠质量亦显得尤为重要，通过褪黑素的临床应用改善患者的睡眠周期，可显著降低患者术后谵妄的发生，但其机制及临床运用需要进一步去探索及验证。虽然如今并没有特别有效的治疗方案，但目前这些研究对我们谵妄下一步更好的治疗做出了巨大贡献。

随着老龄人口数量的不断地增加，术后谵妄已成为手术后重要的并发症之一，虽然现在研究员通过临床研究提出了治疗及预防术后谵妄的方案，并对其发病机制进行了大量的分析，但由于其发病病因众多、临床表现多样化，需要我们进一步去探索和分析。术前有效的筛查出高发人群是我们减少术后谵妄及其造成的不良后果的关键，而我们医师及麻醉师亦应该提高手术技术和减少麻醉风险，避免术后并发症的发生。