抗栓治疗期间发生急性非静脉曲张性上消化道大出血患者多学科治疗经验*

郎海波 高 峰 石 进 陈 雪 张 杰 黄小勇 吴宪宏

(首都医科大学附属北京安贞医院消化内科，北京 100029)

抗栓治疗包括抗血小板治疗(antiplatelet therapy，APT)和抗凝治疗(anticoagulant therapy，ACT)。APT包括单一抗血小板治疗(single antiplatelet therapy，SAPT)、双联抗血小板治疗(dual antiplatelet therapy，DAPT)和三联抗血小板药物治疗(加低分子肝素)；ACT包括使用低分子肝素和口服抗凝药(oral anticoagulant，OAC)。随着人口老龄化的发展，心脑血管疾病患病率逐渐增加，需要抗栓治疗的患者越来越多。抗栓治疗的应用使血栓事件减少，而出血风险却明显升高。出血是影响抗栓治疗获益的最大障碍，抗栓治疗合并出血可明显增加患者死亡风险，出血后停用抗栓药物也明显增加栓塞风险[1～4]。抗栓治疗相关出血中消化道出血占48.7%[5]。抗栓治疗期间消化道出血的诊治需要心内科、心外科、麻醉科、消化内科、介入治疗科等多学科的协作，涉及暂停和恢复抗栓治疗药物、出血合并循环衰竭患者采取何种方式进行内镜诊治、内镜诊治后高出血风险患者是否追加介入止血治疗等问题。其中消化道出血后如何进行内镜诊治和恢复抗栓治疗，特别是有明显应用抗栓治疗指征者，目前尚无统一共识。本研究回顾性分析2017年1月～2018年12月我院收治的抗栓治疗合并急性非静脉曲张性上消化道大出血(出血量估计≥1000 ml[6])并24小时内行急诊内镜诊治患者的临床资料，以期为临床工作提供参考。

1 临床资料与方法

1.1 一般资料

本组79例，男55例，女24例。年龄47～84岁，中位数67岁。出血表现为呕血13例，黑便55例，呕血伴黑便11例。出现出血症状到就诊(会诊)时间1 h～14 d，中位数48 h。临床体征：窦性心动过速(心率>100次/min)64例，心率105～155次/min；低收缩压(收缩压<100 mm Hg)31例，收缩压55～95 mm Hg。其中16例出现窦性心动过速和低收缩压。循环衰竭(循环衰竭定义为心率>120次/min，收缩压<90 mm Hg或较基础收缩压降低>30 mm Hg，血红蛋白<50 g/L等[7])19例。入院血红蛋白89～154 g/L(其中<115 g/L 28例)，内镜检查前血红蛋白较入院时下降20～90 g/L，中位数40 g/L。

抗栓治疗原因：冠心病、高血压或糖尿病22例(抗栓治疗2个月～13年，中位数3年)，经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)术后33例(抗栓治疗2 d～19年，中位数2年)，冠脉旁路移植术后14例(抗栓治疗2 d～19年，中位数2个月)，心脏瓣膜机械瓣置换术后10例(抗栓治疗2 d～5年，中位数4年)。抗栓治疗时间2 d～19年，中位数2年。抗栓治疗方案：APT 69例，包括SAPT 43例(肠溶阿司匹林35例，氯吡格雷8例)，DAPT 26例(肠溶阿司匹林+氯吡格雷21例，肠溶阿司匹林+替格瑞洛5例)；ACT 10例，包括华法林7例，低分子肝素3例。国际标准化比值(international normalized ratio，INR)1.00～4.60，中位数1.14。

抗栓治疗期间急诊内镜治疗病例选择标准：患者以黑便或呕血为主要症状就诊，入院时血红蛋白较之前基础值下降≥30 g/L，或入院后24 h内复查血红蛋白较入院时下降≥20 g/L,无严重心肺功能不全等并发症(严重心肺功能不全者给予口服凝血酶、静脉应用质子泵抑制剂、输血和输液等保守治疗)。

1.2 治疗方法

1.2.1 术前及术后液体复苏及抑酸治疗 输血，输液(包括0.9%氯化钠注射液、平衡液或其他血浆代用品)，血管活性药物的使用(在积极补液的前提下，适当选用血管活性药物，以改善重要脏器的血液灌注)。静脉应用大剂量质子泵抑制剂，埃索美拉唑或泮托拉唑80 mg静脉推注+8 mg/h持续输注72 h，后续改为40 mg静脉点滴12 h一次。

1.2.2 多学科会诊 ①心内科或心外科会诊，调整抗栓治疗方案(具体见下)；②消化内科和麻醉科会诊，决定急诊内镜检查方式和内镜检查时间(PCI或心脏术后1个月内出现血红蛋白值较基线下降50 g/L，或经过液体复苏、抑酸及输血治疗后仍存在循环衰竭，在气管插管麻醉下行急诊胃镜检查和治疗)；③内镜检查和治疗后消化内科和介入科会诊决定是否需要追加介入治疗(内镜检查结果提示高再发出血风险或内镜检查后仍存在活动性出血表现者考虑追加介入治疗)；④止血成功后心内科或心外科会诊决定如何恢复抗栓治疗。

抗栓治疗方案调整：APT患者出血前单一或双联服用阿司匹林、氯吡格雷或替格瑞洛，急性心肌梗死或PCI术后患者三联使用低分子肝素。ACT(心脏瓣膜置换术后、房颤)患者出血前口服华法林、利伐沙班或达比加群，心脏外科术后患者联用低分子肝素。多学科专家会诊协商调整出血后抗栓药物使用：对于PCI术后1年(尤其3个月以内)DAPT患者，如果出血已经停止，内镜检查显示高出血风险，使用氯吡格雷(75 mg/d)；内镜检查显示低出血风险，建议继续使用DAPT而不用中断。对于PCI术后1年以上SAPT高出血风险消化性溃疡(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb级)，建议在出血停止后第3～7天恢复低剂量阿司匹林(100 mg/d)，低出血风险者可以继续低剂量阿司匹林。口服华法林治疗者于出血停止后7～15天恢复，对于有高血栓风险者，可以考虑早期使用低分子肝素桥接，出血后7天恢复华法林。

1.2.3 内镜治疗 19例合并循环衰竭者(冠脉介入治疗术后1个月内13例，心脏瓣膜置换术后1个月内4例，心脏瓣膜置换术后4年2例)于手术室气管插管麻醉下行内镜检查及治疗，其余60例于内镜室心电监护、吸氧条件下行内镜检查及治疗。Rockall评分指标[7,8]包括年龄、休克、伴发病、内镜诊断和内镜下活动性出血表现5个部分，≥5分为高危，3～4分为中危，0～2分为低危。根据上消化道内镜检查Forrest分级结果将出血分为风险高危组(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb级)和风险低危组(Forrest Ⅱc和Ⅲ级)[7,8]。

内镜下止血方法：按指南[7]推荐对Forrest Ⅰa～Ⅱb级出血病变行内镜下止血治疗，内镜下止血方法包括药物局部注射、机械止血和药物局部喷洒。药物注射选用1∶10 000肾上腺素盐水局部多点注射；机械止血主要采用止血夹(南京微创或波士顿止血夹)，封闭出血创面，难以操作的病灶可以于病灶附近行止血夹定位，后续介入治疗；药物局部喷洒包括局部喷洒凝血酶和康派特医用胶(腔镜喷雾型)。

止血成功定义为内镜和介入治疗后未再出现以下活动性出血表现[7]：①呕血或黑便次数增多，呕吐物呈鲜红色或排出暗红血便，或伴有肠鸣音活跃；②经快速输液输血，周围循环衰竭的表现未见明显改善，或虽暂时好转但而后又恶化，中心静脉压仍有波动，稍稳定又再下降；③红细胞计数、血红蛋白浓度和血细胞比容继续下降，网织红细胞计数持续增高；④补液和尿量足够的情况下，血尿素氮持续或再次增高；⑤胃管抽出物有较多新鲜血。

1.2.4 介入治疗 内镜止血失败，可进行介入栓塞治疗。经股动脉插管，选择性血管造影(腹主动脉+腹腔干+胃十二指肠动脉+胃左动脉造影)明确出血部位，予弹簧圈栓塞。

2 结果

内镜检查诊断出血原因为胃十二指肠溃疡60例，食管溃疡1例，食管贲门黏膜撕裂(Mallory-Weiss综合征)10例，急性糜烂性胃炎6例，十二指肠憩室1例，胃间质瘤1例；出血部位为食管11例，胃20例，小肠48例。Rockall评分4～9分，中位数6分，其中高危(≥5分)67例，中危(3～4分)12例。Forrest Ⅰa级1例，Ⅰb级50例，Ⅱa级10例，Ⅱb级3例，Ⅱc级10例，Ⅲ级5例。8例追加介入治疗(腹主动脉造影+腹腔干造影+胃十二指肠动脉或胃左动脉栓塞术)，内镜与介入的时间间隔2～24 h。

均止血成功，未再出现活动性出血表现。其中77例出院，随访5 d～1年，无再出血；2例心脏瓣膜置换术后因心功能衰竭、术后感染等因素诱发多脏器功能衰竭死亡(内镜止血后5、7 d死亡)。

3 讨论

目前多数指南[8,9]推荐，对于急性非静脉曲张性上消化道出血，应在就诊早期(≤24 h)接受急诊上消化道内镜检查，对于高危患者，包括血流动力学不稳定、在院内呕血、有停用抗栓治疗禁忌证者，可以考虑极早期(<12 h)内镜检查。2017年Laursen等[10]的大样本队列研究纳入12 601例消化性溃疡出血，其中44.6%的患者服用阿司匹林，19.3%服用氯吡格雷或抗凝药物，结果显示，对于血流动力学不稳定者，在就诊6～24 h内行内镜检查可以降低院内死亡率。我们的结果与之相符，我们对79例抗栓治疗合并上消化道大出血在24 h内行上消化道内镜检查，其中64例(81.0%)内镜下表现为出血风险高危(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb级)。19例(24.1%)合并循环衰竭或血流动力学不稳定，于气管插管麻醉下行内镜检查及治疗，其中14例内镜下表现为出血风险高危，这些出血风险高危者经及时内镜及介入治疗，均成功止血。麻醉可以减少患者痛苦，避免或预防有基础心脏疾病者在内镜诊治过程中出现心律失常、心绞痛、心肌梗死甚至心跳骤停等严重并发症；气管插管呼吸机支持可以保证呼吸道通畅，避免低氧血症及消化道出血导致的误吸，特别是心脏瓣膜机械瓣置换术后急性出血者，食管出血比例明显升高，应首选在气管插管呼吸机支持下行内镜检查。

按照2015年中国急性非静脉曲张性上消化道出血诊治指南推荐[7]，我们采用的药物治疗包括质子泵抑制剂针剂(80 mg静脉推注+8 mg/h持续输注72 h)；内镜下局部止血采用药物注射(1∶10 000肾上腺素盐水)，机械止血(止血夹)，药物喷洒(医用胶和凝血酶)等。对于仍有活动性出血者，急诊追加介入治疗，包括选择性腹腔动脉造影同时行栓塞止血。内镜下止血夹有助于为选择性腹腔动脉造影指明出血位置，缩短操作时间。

抗栓治疗合并上消化道大出血后如何调整抗栓药物，目前国内外尚无统一共识，应多学科共同会诊评估出血和栓塞风险，以决定抗栓治疗药物调整策略。

2017年欧洲心脏协会指南[11]建议：①重度出血(血红蛋白较基线值下降>50 g/L)，且血流动力学稳定时，DAPT管理：停用DAPT，改为SAPT，更倾向保留P2Y12受体抑制剂，尤其适用于上消化道出血者；治疗后仍持续出血或不能及时止血时，停用所有抗栓药物；一旦出血停止，重新评估DAPT或SAPT的需要，上消化道出血者优先选择P2Y12受体抑制剂；恢复DAPT情况下，可以缩短DAPT疗程或换用药效稍弱的P2Y12受体抑制剂(如从替格瑞洛换为氯吡格雷)，尤其适用于再发出血者。OAC管理：除血栓风险较高者(如植入二尖瓣机械瓣膜或心脏辅助装置)外，均考虑停用OAC或应用OAC拮抗剂；若存在临床缺血征象，则1周内恢复用药。服用维生素K抑制剂者，除高缺血风险者外，INR应控制在2.0～2.5；服用新型口服抗凝药(new oral anticoagulant，NOAC)者，调整用量到最低有效剂量；若三联疗法出血，降级为双联疗法，倾向于氯吡格雷和口服抗凝药联合；若双联疗法出血，安全情况下停用抗血小板药物。②危及生命的出血时，DAPT管理：立刻停止所有抗栓药物；一旦出血停止，重新评估DAPT或SAPT的需要，上消化道出血者优先选择P2Y12受体抑制剂。OAC管理：停止OAC和使用OAC拮抗药。

欧洲消化内镜协会等指南[8,12,13]建议：①需服用小剂量阿司匹林(75～100 mg/d)二级预防者，如果复发出血的风险较低(Forrest Ⅱc和Ⅲ级)，应立即恢复低剂量阿司匹林；对于高出血风险消化性溃疡(Forrest Ⅰa、Ⅰb、Ⅱa和Ⅱb级)，建议在出血停止后第3～7天恢复低剂量阿司匹林。②对DAPT患者，如果出血已经停止，内镜检查显示低出血风险，建议继续使用DAPT而不用中断；对于高出血风险者，建议使用小剂量阿司匹林SAPT，并与心血管病专家协商何时恢复第2种抗血小板药物。由于所有出血的消化性溃疡患者都推荐使用大剂量质子泵抑制剂，因此溃疡有望迅速愈合。

对抗凝治疗，目前指南[14～16]建议：①使用华法林抗凝治疗者，出血停止后7～15天恢复口服华法林；对于有高血栓风险者，可以考虑早期使用低分子肝素桥接，出血后7天恢复口服华法林。②使用新型口服抗凝药治疗者，消化道出血停止后，应重新启动抗凝治疗，建议在出血后7天重新启动新型口服抗凝药治疗。出血前使用达比加群、利伐沙班或大剂量依杜沙班者，特别是年龄>75岁者，建议改用阿哌沙班5 mg/次每日2次，或2.5 mg/次每日2次(符合以下3条中的2条：年龄>80岁，体重<60 kg，血肌酐>133 μmol/L)；出血前使用阿哌沙班5 mg/次每日2次者可以改为阿哌沙班2.5 mg/次每日2次。同时给予质子泵抑制剂口服，并考虑清除幽门螺杆菌治疗。如果消化道出血风险很高，可以改用华法林治疗并严格检查INR。

我们的多学科诊治经验是：服用阿司匹林进行心血管疾病预防者直接停用阿司匹林；PCI术后1年以上SAPT者，停SAPT，出血停止3～7天后恢复SAPT；对于PCI术后1年(特别是1个月)以内DAPT伴出血者，出现危及生命的出血要停DAPT，内镜止血后先恢复氯吡格雷治疗(防止支架内血栓形成)，出血停止后3～7天恢复阿司匹林治疗；心脏机械瓣置换术后服华法林者，停华法林1～2周后恢复华法林治疗，术后1个月内出血者停华法林期间可以低分子肝素治疗。合并幽门螺杆菌感染者，要择期清除幽门螺杆菌。合并循环衰竭征象者，需要在手术室气管插管麻醉下行内镜检查及治疗。内镜治疗后仍有活动性出血表现者，及时追加介入治疗。

综上所述，抗栓治疗合并急性非静脉曲张性上消化道大出血患者内镜下出血风险高，循环衰竭患者需要在气管插管麻醉下行内镜检查及治疗。抗栓治疗期间发生急性非静脉曲张性上消化道大出血患者需制定个体化治疗方案，结合出血和栓塞风险，多学科共同会诊以决定抗栓治疗药物调整策略(停药时间、停药种类以及重新恢复抗栓治疗时间)。