阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期肝内胆管细胞癌的观察

刘秋连，曹俊达，王志，龚敏勇

(江西省九江市第一人民医院肿瘤科，九江 332000)

肝内胆管细胞癌（ICC）是第二位原发性肝脏恶性肿瘤，约占原发性肝癌的10%-20%[1]。该病起病隐匿，早期诊断极为困难，多数患者确诊时已属晚期，且ICC具有高度的恶性生物学行为，目前尚无明确有效的化疗方案，导致患者预后较差，平均生存期为3-4个月。即使患者行根治性手术，术后复发率较高，术后5年总生存率也仅为30%左右[2]。因此选择有效的治疗药物，提高晚期ICC患者的预后及生活质量成为研究重点。近年来，随着精准医疗的发展，抗血管生成药物是目前研究热点之一，阿帕替尼是一种小分子血管内皮生长因子受体(VEGFR-2)酪氨酸激酶抑制剂，通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，从而强效抑制肿瘤血管生成，发挥抗肿瘤作用[3，4]。本文旨在初步观察阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期肝内胆管细胞癌患者的有效性和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年3月-2018年7月期间就诊我院诊断为肝内胆管细胞癌的患者，所以患者均不能进行手术治疗或术后复发转移。入组标准：⑴具有明确的可测量病灶；⑵2个月以上未行抗肿瘤治疗，包括放疗、化疗等；⑶KPS评分80分以上，估计生存期3个月以上；⑷肝肾功能基本正常，AST、ALT值低于正常值3倍以下，血清胆红素值低于正常值3倍以下。患者心肺功能良好，能口服药物，并签署知情同意书。

1.2 治疗方法 23例患者均接受阿帕替尼治疗，500mg/次，1次/d，餐后半小时口服，服药至病情进展或出现不可耐受的不良反应。根据不良反应发生程度，酌情暂停或调整剂量为250mg/次，每日1次。同步口服替吉奥，根据体表面积调整剂量：40mg，BSA ≤1.25m2；50mg，1.25m2＜BSA ≤1.5m2；60mg，BSA＞1.5m2，口服 bid，d1-14，21d 为一疗程。

1.3 评价标准

1.3.1 近期疗效 治疗两个月后评价疗效，近期疗效根据RECIST疗效评价标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，评价为 CR、PR和SD的患者4周后再复查CT进行确认。以CR+PR计算客观缓解率(ORR)，以CR+PR+SD计算疾病控制率(DCR)。毒副作用评价按照CTCAE3.0分级标准进行评判。

1.3.2 生存期 无进展生存期 (progression-free stirviral，PFS)和总生存期(overall survival，OS)。 失访者及未进展者按照截尾值处理，截尾时间为确认其未进展的末次随访时问。末次随访时间为2018年7月31日。

1.4 统计学方法 采用SPSS 17.0统计学软件包进行统计学分析，患者基本临床特征和疗效之问的关系采用Logistic多因素回归分析；生存分析采用Kaplan-Meier法；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效分析

2.2.1 近期疗效 23例患者均可进行疗效评价，CR0 例 (0%)，PR8 例 (34.78%)，SD10 例 (43.48%)，PD5例(21.74%)。总缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为34.78%和78.26%。

2.2.2 中位PFS和总生存时间 所有病人中位随访时间为10个月，mPFS为 5.2个月，OS为 7.8个月。

2.3 安全性分析 蛋白尿、高血压、手足综合征、骨髓抑制、腹泻、乏力以及食欲减退是最常见的不良反应，发生率依次为73.91%、65.22%、56.52%、34.78%、30.43%、39.13%、30.43%。 达到Ⅲ-Ⅳ度不良反应及其发生率分别为蛋白尿21.74%(5/23)、高血压17.39%(4/23)、手足综合征 13.04%(3/23)、骨髓抑制4.35%(1/23)，暂停用药并积极对症治疗后均获得缓解，随后以原剂量或下调1个剂量继续治疗。

表1 口服阿帕替尼联合替吉奥不良反应发生情况（n=23）

3 讨论

肝内胆管细胞癌起病隐匿，早期临床表现缺乏特异性，多数患者确诊时已是晚期。临床应用氟尿嘧啶、吉西他滨、奥沙利铂等药物治疗胆管细胞癌，但总体预后仍不满意。临床亟需新的治疗思路、治疗药物给以突破。

血管生成是所有实体瘤发生、发展过程的必然步骤，这为实体瘤抗血管生成治疗提供了理论依据。VEGF家族是一组与血管生成相关的关键蛋白，VEGF及其受体在肿瘤组织中高度表达。因此，阻断VEGF/VEGFR信号传导通路成为治疗恶性肿瘤的重要手段。VEGFR家族包含VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3，其中 VEGFR-2 与 VEGF 诱导通路及肿瘤血管生成密切相关[5，6]。阿帕替尼是我国自主研制的一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，能够高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号传导，从而抑制肿瘤新生血管形成。阿帕替尼在晚期胃癌中的Ⅱ/Ⅲ期临床试验显示出较长期的生存获益。2014年10月17日阿帕替尼被批准用于胃腺癌及胃食管结合部癌三线及三线以上治疗。一项Ⅱ期临床研究显示阿帕替尼可提高二线或二线以上治疗失败的晚期胃癌患者OS及PFS[7]。在一项晚期胃癌的随机、安慰剂对照的Ⅲ期研究中，入组270例患者，结果显示阿帕替尼组中位OS比安慰剂组明显延长 （195d vs 140d，P＜0.016）；中位 PFS 亦延长（78d vs 53d，P＜0.001）[8]。另一项晚期胃癌的Ⅲ期研究中入组267例患者，随机分至阿帕替尼850mg/d组和安慰剂对照组，结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位OS显著延长 （6.5个月 vs 4.7个月，P=0.015），同时PFS 也明显延长（2.6 个月 vs 1.8 个月，P＜0.001）[9]。阿帕替尼在转移性三阴性乳腺癌患者的Ⅱ期研究中，56例可评价的患者中，中位PFS及OS分别是3.3个月和10.6个月[10]。在非三阴晚期乳腺癌患者的一项Ⅱ期临床研究中，入组38例患者在研究中接受阿帕替尼中位治疗4个周期，中位随访10.1个月，结果显示中位PFS及OS分别为4.0个月和10.3个月，36例可评价的患者中，ORR为16.7%，疾病控制率（DCR）为66.7%[11]。2012年CSCO年会报道，有研究入组135例晚期非鳞状非小细胞肺癌患者，分配至阿帕替尼及安慰剂组，结果显示阿帕替尼与安慰剂组对比，中位PFS明显延长（4.7个月 vs 1.9 个月；HR=0.278；95%CI为 0.170-0.455；P＜0.001），ORR 及 DCR 亦明显提高（12.2%vs 0，68.9%vs 24.4%）[12]。 阿帕替尼在胃癌、乳腺癌及肺癌的临床应用中显示出可观的临床疗效和生存获益。阿帕替尼在晚期肝细胞癌的一项Ⅱ期研究发现患者有潜在的生存获益，121例入组患者随机分配至阿帕替尼850mg/d组和750mg/d组，结果显示两组中位进展时间分别是4.2个月及3.3个月，两组中位OS分别为9.7个月及9.8个月，DCR分别为48.57%及37.25%[13]。虽然阿帕替尼在晚期肝细胞癌的临床试验结果满意，但有关阿帕替尼在ICC中应用的相关报道少见。

替吉奥胶囊是一种口服氟尿嘧啶衍生物，是抗肿瘤药替加氟的一种改进型制剂。替吉奥由替加氟（FT）、吉美嘧啶(CDHP)、奥替拉西(Oxo)按照1：0.4；1摩尔比组成。其作用机制为：FT作为5-Fu的前体药物，口服后在体内转化成5-Fu，是替吉奥胶囊的主要抗肿瘤成分；CDHP抑制肝脏的5-Fu分解代谢酶——二氢嘧啶脱氧酶(DPD)，提高5-Fu在血浆和肿瘤组织的浓度，从而增强抗肿瘤疗效；Oxo口服吸收后可在胃肠道选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶(OPRT)，从而选择性抑制5-Fu转化为5-氟核苷酸，阻断5-Fu磷酸化引起的胃肠道毒性，减轻胃肠道毒副反应[14，15]。替吉奥主要用于胃肠道肿瘤，李翔研究发现替吉奥单药可用于治疗老年晚期胰腺癌，其有效率19.2%，临床受益率65.3%，不良反应可以耐受[16]。

本研究观察阿帕替尼联合替吉奥对晚期肝内胆管细胞癌的有效性及安全性。研究结果显示，23例晚期肝内胆管细胞癌患者使用阿帕替尼联合替吉奥治疗后，中位PFS为5.2个月，中位OS为7.8个月，总缓解率和疾病控制率分别达到34.78%和78.26%。这表明晚期肝内胆管细胞癌患者，口服阿帕替尼联合替吉奥具有一定的客观疗效及生存获益。此外，本研究还对阿帕替尼联合替吉奥的安全性进行了评价，发现其不良反应主要有蛋白尿、高血压、手足综合征、骨髓抑制、腹泻、乏力以及食欲减退，发生率依次为73.91%、65.22%、56.52%、34.78%、30.43%、39.13%、30.43%。这些不良反应多为Ⅰ-Ⅱ度，达到Ⅲ-Ⅳ度不良反应及其发生率分别为蛋白尿21.74%(5/23)、高血压 17.39%(4/23)、手足综合症 13.04%(3/23)、骨髓抑制 4.35%(1/23)，暂停用药并积极对症治疗后均获得缓解。

初步研究结果表明，阿帕替尼联合替吉奥治疗晚期肝内胆管细胞癌有较好的疗效，患者耐受性较好，可改善患者的生存质量，延长生存时间，为晚期肝内胆管细胞癌患者提供一种新的选择。