呋塞米不同给药方式对急性心衰合并肾功能异常的影响＊

王荣胜，卢院华，陈志，杨春丽，何招辉，贺慧为

(江西省人民医院重症医学科，南昌 330006)

静脉应用利尿剂治疗急性失代偿性心衰合并容量过负荷的患者已成为临床共识。最近的指南推荐对于所有合并有液体过负荷症状或体征的急性心衰患者静脉应用袢利尿剂来改善症状[1，2]。但目前对于袢利尿剂的给药方式和剂量仍存在一定的争议。DOSE研究显示无论是持续静脉泵入还是间断静脉注射、大剂量利尿剂抑或小剂量利尿剂对患者症状的改善以及肾功能的变化均无显著差别，但大剂量利尿剂组患者急性肾损伤（AKI）的发生率更高[3]。理论上，持续静脉泵入利尿剂可持续保持利尿效果，更有效地改善患者症状，避免间断静脉注射造成血压突然下降等血流动力学的影响，但持续泵入利尿剂可造成神经内分泌的持续激活和电解质失衡。目前对于袢利尿剂持续静脉泵入与间断静脉注射进行比较的研究仍不多，对急性失代偿心衰患者如何更好的应用利尿剂仍存有较多疑问[4]。因此，本研究针对于对呋塞米有反应的急性失代偿心衰合并肾功能异常的患者，比较持续静脉微量泵入和间断静脉注射两种不同给药方式对患者心功能、肾功能及预后的影响。

1 资料与方法

1.1 研究设计及分组 本研究为前瞻性随机对照研究，2016年4月1日-2017年10月31日在江西省人民医院重症医学科住院的急性失代偿性心力衰竭合并肾功能异常的患者，入组患者必须符合如下纳入标准：⑴心力衰竭患者含有以下症状之一：呼吸困难，端坐呼吸，全身水肿及活动耐力下降；⑵胸部X线或超声有容量负荷过负荷（肺淤血/肺水肿）的表现；⑶B型利钠肽前体 （NT-proBNP）显著升高；⑷患者存在轻至中度肾功能异常，肌酐水平在115μmol/L到353.6μmol/L。如患者符合以下任一条排除标准则不纳入，排除标准包括：⑴年龄＜18岁；⑵妊娠期；⑶平素应用利尿剂治疗的剂量≥80mg/d呋塞米等效剂量；⑷终末期肾病需要肾脏替代治疗；⑸收缩压＜80mmHg或平均动脉压（MAP）＜65mmHg；⑹预计住院时间不超过48h；⑺拒绝积极治疗或签署简化治疗的患者。最终纳入的患者在12h内进入本研究。本研究方案经江西省人民医院伦理委员会批准，所有入组患者或其家属均签署知情同意书。入选人群均在ICU接受符合医疗常规的治疗，采用电脑生成的方案1：1随机分配，将患者随机均分为持续静脉泵入呋塞米组（泵入组）和间断静脉注射呋塞米组（静注组）。

1.2 方法 静注组给予呋塞米1d2次静脉注射，泵入组给予呋塞米持续静脉微量泵入。呋塞米剂量的调整根据患者尿量变化进行调整，尿量大于1000ml/d认为对呋塞米反应较好，低于1000ml/d认为反应较差，呋塞米起始剂量均为80mg/d，如尿量小于1000ml，则第2d呋塞米剂量加倍到160mg/d，第2d反应好的患者继续当前剂量，反应较差者呋塞米剂量加到320mg/d（最大不超过480mg/d）。

1.3 监测指标 所有入组患者均深静脉穿刺置管，留置导尿接精密计尿器，统计T0(入组时)、T1(3d)、T2(5d)各时间段血压、心率、24h尿量，抽静脉血查血钾、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、pro-BNP 等，根据MDRD方程估计肾小球滤过率 （eGFR(ml/(min·1.73m2))=175×(Scr/88.4)-1.154×年龄-0.203），如为女性，计算值再乘以0.742[5]。记录两组患者平均呋塞米使用剂量，统计ICU住院时间、总住院时间及统计28d病死率。

1.4 统计学分析 采用Windows版SPSS 23.0统计软件包进行数据处理，连续性变量如果符合正太分布采用均数±标准差（）表示，并采用 t检验（根据需求分别采用独立样本t检验或配对样本t检验），采用 KS-检验（Kolmogorov-Smirnov test）检测是否符合正太分布。非正态分布采用中位数和四分位数表示，进行Wilcoxon秩和检验，两组患者率的比较采用χ2检验。所有结果均以双侧P＜0.05认为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者的一般情况 研究期间一共62例患者满足入组标准，并随机分配入组，泵入组和静注组各31例，表1详细提供了两组患者入组时的一般情况，均无统计学差异。

2.2 两组患者肌酐、尿素氮、eGFR等的比较 与静注组相比，泵入组患者的肌酐第3d、5d明显升高，eGFR明显更低。两组患者第3d、第5d的NT-proBNP、血钠、血钾均无统计学差异（详见表2、表3）。

2.3 两组患者治疗前后肌酐、尿素氮、eGFR的比较 与入组时（T0）比较，泵入组患者入组后第3d、第5d肌酐明显升高，eGFR明显下降。（详见表4）。

2.4 两组患者治疗前后NT-proBNP、24h尿量、平均动脉压、心率的比较 与入组时（T0）比较，泵入组和静注组NT-proBNP、心率均显著下降，泵入组平均动脉压无显著变化，而静注组平均动脉压显著降低。 治疗第 3d（T1）和第 5d（T2）两组患者 24h 尿量均无显著差别（详见表5）。

2.5 两组患者血管活性药物应用、CRRT应用及预后的比较 与静注组相比，泵入组患者血管活性药物的应用比例更高，ICU住院时间更长，但两组患者在CRRT的应用以及ICU病死率方面均无显著差异（详见表6）。

表1 入组时两组患者的基本情况

表2 两组患者尿量及生化等检查结果对比（T1/第3d）

表3 两组患者尿量及生化等检查结果对比（T2/第5d）

表4 两组患者肌酐、尿素氮、eGFR的比较（）

表4 两组患者肌酐、尿素氮、eGFR的比较（）

注：与 T0比较，aP＜0.001，bP＜0.001，与 T1比较，cP＜0.001。

组别 时间点 尿素氮（mmol/L）eGFR（ml/min/1.73m2）29.6±7.2 21.9±6.5a 21.3±6.2bc 30.9±7.7 30.9±7.6 30.6±8.3泵入组静注组T0 T1 T2 T0 T1 T2肌酐（μmol/L）180±24 238±39a 243±40bc 176±25 176±27 179±33 11.86±2.32 12.05±1.92 12.26±2.17 10.84±2.18 11.09±1.91 11.05±1.99

表5 两组患者NT-proBNP、24h尿量、平均动脉压、心率的比较（）

表5 两组患者NT-proBNP、24h尿量、平均动脉压、心率的比较（）

注：与 T0比较，aP＜0.01，bP＜0.01，dP=0.015，与 T1比较，cP＜0.01。

组别 时间点 平均动脉压（mmHg）心率（次/min）114±12 107±10a 109±8b 112±10 106±10a 104±9b泵入组静注组T0 T1 T2 T0 T1 T2 NT-proBNP（pg/ml）8305±2621 6559±2175a 5807±1937bc 8281±2497 7202±2106a 6526±1904bc 24h尿量（ml）—2244±438 2240±410—2034±356 2046±364 109±12 108±9 107±10 111±14 107±8d 106±10b

表6 患者的预后情况

3 讨论

急性心力衰竭是一种危及生命的内科急诊，它可以是初次发作，也可以是慢性心力衰竭由于某些诱因而急性发作，往往需要紧急的评估和治疗，并且通常需要住院治疗。临床常表现为肺水肿、心源性休克、左心衰竭、右心衰竭或全心衰竭，具有较高的患病率和病死率。对于充血性心衰患者，静脉用呋塞米可在利尿效果出现前导致右心充盈压快速下降和改善患者症状，呋塞米诱导的静脉血管扩张可以降低右房压和肺毛细血管楔压[6]。2016年欧洲心脏病学会（ESC）推荐对于有容量过负荷症状或体征的急性心衰患者静脉应用袢利尿剂来改善症状[1]，但目前对利尿剂的最佳用药剂量、给药途径以及静脉用药方法的证据支持较少[7，8]。因此，我们设计了一个比较持续静脉泵入呋塞米和间断静脉注射呋塞米对患者心功能、肾功能及预后影响的前瞻性随机对照研究来更好地帮助临床医师选择最佳的用药方法。

理论上持续微量泵入呋塞米更有优势。呋塞米是临床上最为常见的袢利尿剂，其作用时间短，峰值效应约1-2h，给药后6h效果基本消失[7]，因此理论上间断静脉注射给药会导致呋塞米血药浓度不恒定，从而引起更大的血流动力学波动，而持续微量泵入给药则可使呋塞米的血药浓度相对稳定，利尿效应相对恒定，可避免大的血容量波动造成的不良血流动力学影响。

实际上，不同的研究比较持续微量泵入利尿剂和间断静脉注射利尿剂的优劣结论不甚相同。Thomson MR等[9]的研究显示持续微量泵入呋塞米较间断静脉注射的利尿效果更好，对血肌酐的影响更小，住院时间更短。Allen LA等[10]则发现两种给药方式对患者肌酐、尿量、住院时间的影响无显著差别。Felker GM等人的DOSE研究[3]同样也显示持续泵入呋塞米与间断静脉注射呋塞米对患者症状的改善以及对肾功能的影响均无明显差别。而Ragab D等的研究[11]则显示持续泵入给药虽然能更多地减少胸腔液体量、减少患者体重，但对患者症状的改善并不优于间断静脉注射给药，并且可能导致更多的肾毒性。Palazzuoli A等[12]同样发现持续泵入给药虽然可以更大程度地降低BNP水平（BNP可以作为早期诊断心衰的指标之一[13，14]），但同时肌酐升高更多，eGFR下降更多。本研究的结果同样显示，对于急性失代偿性心衰合并肾功能异常的患者，无论是持续微量泵入呋塞米抑或间断静脉注射呋塞米均可显著降低NT-proBNP的水平，但与间断静脉注射给药相比，持续微量泵入呋塞米的患者尿量更多，但血肌酐水平明显升高，eGFR明显下降，提示持续泵入给药虽有利于增加尿量，但可能加重肾功能损伤，甚至增加血管活性药的应用和延长ICU住院时间。持续泵入呋塞米加重肾损伤的原因可能为更多的利尿使得血管内容量减少更多，从而使得肾脏灌注下降，导致肾损伤加重，此外，呋塞米可通过减少肾血流导致肾内血流重新分布、肾脏的有效滤过分数减少而直接加重肾损伤[15，16]。

我们的研究也存在一定的局限性。首先，我们的研究是一个单中心的随机对照研究，并非多中心的研究，研究的结果不能随意推广至其他单位。其次，我们的研究没有对研究者及管床医护人员等进行设盲，因此不能完全去除研究者主观因素的影响，可能会产生一定的偏倚。再者，我们的研究样本量仍偏小，对患者预后的判断，如ICU病死率，统计效力可能不够；此外，有研究显示联合利尿剂、地塞米松、浓氯化钠或大剂量速尿联合高渗盐水能改善心衰患者的心功能[17，18]，但本研究并未统计浓氯化钠在两组患者用量的差异，可能造成两组治疗结果的偏倚。