按规律联合按需服用西地那非治疗合并早泄的勃起功能障碍的临床观察

徐亚威，张园园,杨永姣，陈业刚，刘晓强

(1.天津医科大学总医院泌尿外科，天津 300052；2.郑州大学附属第一医院甲状腺外科，河南郑州 450008；3.天津医科大学第二医院泌尿外科，天津市泌尿外科研究所，天津 300211)

西地那非是欧洲泌尿外科协会(European Association of Urology，EAU)指南推荐治疗勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)的一线治疗药物，能安全有效的改善各种ED患者的勃起功能[1]。早泄 (premature ejaculation，PE)是临床上最常见的男性性功能障碍，其患病率高达20%～30%[2]。有研究表明，30%～50%的ED患者同时存在PE[3]。为探究西地那非治疗合并PE的ED患者的临床疗效及安全性，我们对合并PE的ED患者应用按规律联合按需服用西地那非疗法进行了临床观察，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料本研究为自身对照设计，选取2014年6月～2016年12月期间，在天津医科大学第二医院男科门诊治疗的合并PE的ED患者。所有患者均符合以下纳入标准和排除标准，纳入标准：①患者均为已婚成年男性，与配偶感情和睦，且具有性经验；②患者主诉阴茎不能达到和/或维持勃起以完成满意的性生活，且国际勃起功能指数5(International Index of Erectile Function 5，IIEF-5)评分 ≤21分；③患者主诉在超过75%的性生活中不能控制射精，在插入阴道前或插入后不久(≤2 min)就射精，配偶的性生活满意率小于50%；④病史超过3个月；⑤所有患者在疗程期间与同一伴侣有稳定的性关系。排除标准：①凡有西地那非禁忌证的患者；②3个月内曾使用其他方法治疗ED和/或PE的患者；③临床显著的阴茎畸形；④有阴茎假体植入术史的患者；⑤有根治性前列腺切除术史(除外保留勃起神经者)或其他骨盆手术的患者；⑥恶性肿瘤、精神病、吸毒或者酒精依赖、高血压、糖尿病以及严重的肝肾功能不全的患者。

1.2治疗方法所有患者均予以按规律联合按需服用西地那非疗法，即：若无性生活每天睡前口服西地那非50 mg，建议1周性生活1次，性生活前1 h口服西地那非100 mg。疗程为12周。

1.3观察指标患者入组后均进行血常规、尿常规、血液生化和性激素水平测定；详细询问ED和PE的病史并评估可能的病因。鼓励患者进行适当的性生活，但不进行早泄的心理和行为治疗。予以按规律联合按需服用西地那非疗法。嘱患者记录性生活日记，并分别在治疗前和疗程结束后评价患者的IIEF-5评分、阴道内射精潜伏期(intravaginal ejaculation latency time，IELT)和配偶性生活满意度(satisfaction rate of spouse’s sexual life，SRSSL)。准确记录各种不良反应，严重不能耐受者予停药。

1.4疗效评估疗程满12周后，对患者过去30 d的性生活质量进行再次评估。ED疗效的判定：评价患者治疗前后的IIEF-5评分及其改善情况，治疗后IIEF-5评分 ≥22分视为勃起功能得到改善；并按非常满意、满意、不确定、不满意和非常不满意5个等级评价患者对勃起功能改善情况的总体满意度。PE疗效的判定：以IELT及SRSSL来评价PE的总体疗效，若经治疗IELT延长至2 min以上且SRSSL超过50%，则认为治疗PE有效；若经治疗IELT延长至6 min以上且SRSSL超过70%，则认为治疗PE显效[4-5]。

2 结 果

门诊登记的合并PE的ED患者508例，最终完成治疗并纳入本研究的共381例。平均年龄(32.8±1.3)岁，平均已婚时间(6.6±1.1)年，ED和PE平均患病时间分别为(2.85±0.7)年和(1.89±0.9)年。

2.1患者勃起功能的改善情况勃起功能改善者共343例，总改善率为90.0%。在该343例中，非常满意89例，满意190例，不确定34例，不满意30例，总体满意度达81.3%。381例患者治疗前IIEF-5评分为5～20分，平均(13.5±2.7)分，其中轻度ED(IIEF-5评分12～21分)228例(59.8%)，中度ED(IIEF-5评分8～11分)78例(20.5%)，重度ED(IIEF-5评分<8分)75例(19.7%)。治疗后IIEF-5评分为7～24分，平均(20.7±3.0)分，其中 ≥22分者343例(90.0%)，12～21分30例(7.9%)，8～11分8例(2.1%)；IIEF-5评分最高增加13分，平均增加(7.2±2.8)分，与治疗前相比有显著差异(P=0.03)。比较轻、中、重度ED治疗前后的IIEF-5评分，均有显著差异(P<0.05)，而组间IIEF-5评分的增加值无显著差异(P=0.87，表1)。

严重程度治疗前治疗后P值增加值P值轻度15.6±2.821.7±2.70.046.1±2.70.87*中度11.4±2.518.8±2.30.037.4±2.4重度7.6±2.113.4±2.20.015.8±2.2

IIEF-5:国际勃起功能指数5；*P：3组增加值之间比较。

2.2患者PE的改善情况早泄改善者共285例，总体有效率为74.8%，其中79例(20.7%)显效。患者治疗前的IELT平均为(57.5±33.5)s，治疗后平均为(177.2±67.4)s，增加值平均为(119.7±45.2)s；治疗前的SRSSL平均为(34.1±11.4)%，治疗后平均为(58.7±19.8)%，增加值平均为(24.6±15.6)%。381名患者治疗前后整体的IELT和SRSSL均有提升，且有显著差异(P<0.05，表2)。

早泄评价指标治疗前治疗后P值IEL-T (s)57.5±33.5177.2±67.40.02SRSSL (%)34.1±11.458.7±19.80.04

IELT:阴道内射精潜伏期；SRSSL：配偶性生活满意度。

2.3勃起功能和PE的改善之间的联系在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者有230例，占PE改善总人数的80.7%；而在ED未能改善的38例患者中，PE改善的有15例，占PE改善总人数的5.3%。在96例PE未能改善的患者中，轻度ED有5例(5.2%)，中度ED 23例(24.0%)，重度ED有68例(70.8%)。该部分患者治疗前的平均IELT为(53.7±27.5)s,治疗后的IELT为(54.6±28.1)s，治疗前后IELT的变化并无并无显著差异(P=0.91)，但其SRSSL相比治疗前平均提升了(23.8±13.2)%，且有显著差异(P=0.03，表3)。

早泄评价指标治疗前治疗后P值IELT (s)53.7±27.554.6±28.10.91SRSSL (%)34.6±10.558.4±17.60.03

IELT:阴道内射精潜伏期；SRSSL：配偶性生活满意度。

2.4不良反应按规律联合按需服用西地那非治疗合并PE的ED患者出现了一些不良反应，共102例(26.8%)，包括轻微头痛58例(15.2%)、颜面部潮红42例(11.0%)、消化不良25例(6.6 %)、鼻塞15例(3.9%)、视觉异常6例(1.6%)、尿道感染2例(0.5%)、皮疹1例(0.3%)；所有的不良反应均较轻，可以耐受，且均在0.5～5 h内自行缓解，无患者因不良反应而停药。

3 讨 论

ED是40岁以上男性的常见疾病，其患病率与年龄相关，小于40岁的男性患病率为1%～10%，40～49男性患病率为2%～9%，60～69岁男性患病率20%～40%，大于70岁男性患病率为50%～100%[6]；PE是临床上最常见的男性性功能障碍，而且有相当一部分ED患者伴发PE，二者关系紧密，有研究表明，有时(经常)达到或维持勃起有困难的病史能独立预测其后一年有时(经常)发生PE[7]。勃起和射精是性生理中两个先后发生、密切关联的过程，ED和PE在发生、发展过程中可能互为因果，相互影响[8]，ED患者为尝试达到或维持勃起而有意增加兴奋性诱发PE，而PE患者为了控制射精而有意降低兴奋性诱发ED，从而形成恶性循环[9]。

西地那非是一种5型磷酸二酯酶抑制剂(5′-phosphodiesterase inhibitors，PDE5Is)，它能抑制海绵体组织中环磷酸鸟苷(cyclic guanosine monophosphate，cGMP)的水解，从而使其平滑肌松弛且动脉血流量增加，导致被膜下静脉丛受压后阴茎勃起[10]。西地那非是欧洲药品协会批准用于治疗ED的4种PDE5Is之一，也是国际上被用来治疗ED最广泛的药物，自2000年被引进中国医疗市场以来，西地那非在治疗ED的疗效和安全性上早已为国内男科专家和患者所认可，对各种病因、严重程度、不同年龄的ED患者均具有良好疗效，国内研究表明其临床总体有效率为80.8%[11]。近年来，越来越多研究表明，PDE5Is还能延长IELT，有效改善PE[12-14]。

多数ED患者停用PDE5Is后难以维持改善的勃起功能[15]，近年来，许多研究已从动物实验和临床研究两方面表明通过长期低剂量服用PDE5Is能使ED患者的勃起功能得到持久改善。在动物实验方面，一项大鼠实验证实，长期低剂量服用PDE5Is可抑制促使ED发生的基因或蛋白表达的增强，抑制生成的内皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)、神经元型一氧化氮合酶(neuronal nitric oxide synthase，nNOS)表达下降，血管内皮细胞及平滑肌细胞的功能显著提高，维持勃起功能[16]。还有一些动物实验研究发现长期低剂量口服PDE5Is能增强平滑肌细胞的增生能力、增强eNOS的表达并逆转血管壁纤维化以及维持平滑肌的数量[17-19]，且因为不会增强NO的生物利用度，也不会激活cGMP通路，使得长期口服PDE5Is并不会产生耐药现象[20]，这些都是长期低剂量口服PDE5Is治疗ED的理论基础。在临床研究中已证实，前列腺癌根治术后每隔一晚服用西地那非6个月能显著改善海绵体平滑肌功能，从而维持术后勃起功能[21]，而在另外一项研究中，长期低剂量(5 mg/d,6～8周)他达拉非能显著改善ED患者的血管内皮功能和勃起功能[22]。

本研究应用按规律联合按需口服西地那非疗法治疗合并PE的ED患者，取得了很好的疗效。在381例完成本研究的患者中，无论治疗前ED的严重程度如何，其勃起功能均得到了很好的改善，IIEF-5评分平均提升了(7.2±2.8)分，勃起功能总的改善率为90%，但是患者主观的满意度为81.3%，低于以IIEF-5评分为标准的勃起功能改善率，这说明IIEF-5评分与患者对勃起功能改善的主观感受之间存在一定的差异，这与之前的一项研究结果一致[15]，可能是部分患者和/或配偶对勃起功能改善期望值过高导致。我们的研究发现，按规律联合按需服用西地那非对PE的总体改善率达74.8%，PE未能改善的患者中大部分为治疗前的中重度ED患者(94.8%)，特别是治疗前的重度ED(70.8%)，这说明治疗后PE的改善情况受治疗前ED严重程度的影响，对部分中重度ED患者的PE疗效欠佳。在343例勃起功能改善的患者中，PE亦得到改善的患者为230名，占PE改善总人数的80.7%；而在ED未能改善的38名患者中，PE改善的为15名患者，占PE改善总人数的5.3%，这说明治疗后PE的改善情况受勃起功能改善的影响，若治疗后患者勃起功能改善，其PE亦基本能得到改善，反之，若勃起功能未能得到很好的改善，其PE也很难得到理想的改善。在PE未能改善的96例患者中，我们还发现，虽然其IELT无显著的提升，但是这部分患者的配偶性生活满意度有着显著的提高，这与之前的一项研究结论是一致的[23]，这可能与西地那非增强了患者自信心、射精控制感和总体性满意度，缓解焦虑，缩短射精后二次勃起的不应期有关。

本疗法出现了一些不良反应，但所有的不良反应均较轻，可以耐受，且均在0.5～5 h内自行缓解，无患者因不良反应而停药，这与按需服用西地那非的不良反应基本是一致的[24-25]，说明按规律联合按需口服西地那非疗法并没有额外增加患者的不良反应，是安全的。

当然，本研究也存在一些不足之处。首先，本研究纳入的样本量不够大；其次，本研究为自身对照研究，并没有设计安慰剂对照组；另外，由于对门诊患者进行长期的随访较困难，导致难以评估患者的长期疗效。

总之，我们的研究结果表明：按规律联合按需服用西地那非能安全有效地改善合并PE的ED患者的勃起功能，如勃起功能获得改善，多能使患者的PE得到明显改善。PE未能改善的患者多为中重度ED，虽然这部分患者IELT无明显改善，但是却能显著改善他们的配偶性生活满意度。