代谢综合征对前列腺癌术后生化复发的影响：一项竞争风险分析

孙明冲，徐 奔

(1.山东省菏泽市市立医院泌尿外科，山东菏泽 274000；2.北京大学第一医院泌尿外科，北京 100034)

前列腺癌是一种常见的泌尿系统恶性肿瘤，是欧美国家男性致死率第一的肿瘤类型[1]。近年来，我国前列腺癌的发病率呈逐年上升趋势。目前，手术是治疗局限性前列腺癌的主要方式之一，随着操作经验的积累以及手术器械的进步，手术治疗在前列腺癌的肿瘤控制以及术后尿控功能方面均有突出优势[2]。然而，前列腺癌术后仍有15%～53%的患者出现生化复发[3]，其中，最终发展为临床显著复发病灶的比例达29%[4]。目前，D’AMICO等[5]研究制定的预后系统常用于评估术后生化复发的风险，此预后系统的基本预后因子包括临床分期、前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)水平和穿刺Gleason评分。准确地评估前列腺癌患者术后生化复发概率有助于临床医师选择更精准的个体化治疗方案。因此，有必要寻找临床上其他参数辅助判断前列腺癌患者的预后。

代谢综合征(metabolic syndrome，MS)是临床上一系列代谢紊乱的总称，包括腹型肥胖、高血压、高血糖以及血脂紊乱，同时也是心血管事件的高危因素[6]。有研究显示MS和肿瘤的发生以及预后密切相关。KIM等[7]对204例胃癌患者的研究结果显示MS可以作为预测根治性胃癌切除术后肿瘤控制效果的独立预后因素。此外，代谢综合症被证实能影响子宫内膜癌、食管癌、结肠癌和进展期肝细胞癌等肿瘤患者的生存状态[8-11]。同样地，有研究报道MS和高危前列腺癌相关，并且和前列腺癌的预后不佳有关[12-13]。然而，此类研究纳入的患者主要为欧美国家前列腺癌人群，由于不同的饮食习惯和生活环境，我国前列腺癌患者的代谢状态和欧美国家患者有明显差异，而MS与我国前列腺癌患者术后生化复发的关系尚不明确。因此，本研究旨在评估MS对前列腺癌根治性切除术后生化复发的影响。

1 资料与方法

1.1研究对象本研究回顾性搜集2007年11月至2016年3月于北京大学第一医院泌尿外科接受开放或腹腔镜前列腺根治性切除术的患者资料，所有患者术前均通过前列腺穿刺获取病理证实为前列腺癌。筛选患者时所选取的排除标准包括：术前进行新辅助治疗者；术前伴有骨转移或者远处转移者；术后1月复查PSA仍高于0.2 ng/mL；临床病例资料缺失或随访过程中失访者。最终，共有367例患者纳入本研究。肿瘤T分期按照第八版美国癌症联合会(The American Joint Committee on Cancer，AJCC)前列腺癌分期系统[14]，组织学分型依据2014年国际泌尿病理协会提出的Gleason评分分组方案[15]。

1.2观察指标及随访MS的定义为中华医学会糖尿病学分会建议的诊断标准：①体质量指数(body mass index,BMI)≥25.0 ；②空腹血糖≥6.1 mmol/L及(或)餐后2 h血糖≥7.8 mmol/L，及(或)已确诊为糖尿病并治疗者；③收缩压/舒张压≥140/90 mmHg，及(或)已确认为高血压并治疗者；④空腹血甘油三酯≥1.7 mmol/L(150 mg/dL)，及(或)空腹血高密度脂蛋白<0.9 mmol/L(35 mg/dL)。以上4项组成成分中符合3项或以上者可诊断为MS[16]。病理参数包括T分期、Gleason评分、盆腔淋巴结状态、周围神经浸润情况及手术切缘。所有患者的手术标本病理均经过2位有经验的泌尿病理学家的评估得出最终报告。

患者术后的随访方案为术后第1个月查PSA，之后每3个月复查1次，2年后每半年复查1次，5年后每年复查1次。生化复发的定义为术后复查总PSA值≥0.2 ng/mL，其他终点事件指任何原因所导致的死亡。随访方式包括患者门诊复查以及电话随访，最终的随访时间为2017年3月10日。

1.3统计学方法患者的基本资料以数量和百分比的方式进行描述，根据是否存在MS将纳入患者分为两组，两组之间的临床病理参数通过卡方检验进行比较。患者出现生化复发之前使用辅助内分泌治疗或者放疗处理为删失病例。由于任何原因导致的死亡是生化复发的竞争风险因子，因此我们采用Fine-Gray法来比较两组的生化复发累积发生率。单因素竞争风险模型来分析与前列腺癌生化复发的相关因素，多因素竞争风险模型通过校正PSA、病理T分期、Gleason评分、周围神经浸润以及手术切缘等参数，评估MS是否为生化复发的独立危险因素。所有统计学分析通过STATA软件(14.0版本，StataCorp)完成，双边P<0.05定义为具有统计学差异。

2 结 果

2.1临床资料纳入的367例前列腺癌患者中，平均年龄为66.5岁，平均BMI值为24.37。有MS的患者有59(16.08%)例。有MS组和无MS组患者的临床病理参数比较中，病理T分期和周围神经浸润这两项病理参数具有统计学差异，而年龄、PSA值、Gleason评分、盆腔淋巴结和手术切缘无明显差异(表1)。

2.2生存分析本研究的中位随访时间为30.17月，其中17(4.63%)例患者死亡，75(20.44%)例患者出现生化复发，MS组中有22(37.29%)例，生化复发的中位时间为11个月；无MS组中生化复发者有53(17.21%)例，生化复发中位时间为12个月。两组患者累积生化复发率的比较结果为有显著统计学差异(P=0.001，图1)。

图1有MS与无MS患者生化复发累积发生率曲线

单因素生存分析提示PSA、病理T分期、Gleason评分、周围神经浸润、手术切缘以及MS此6项临床病理参数和生化复发相关，进一步的多因素竞争风险模型分析结果显示MS(HR：1.859，95%CI：1.121～3.083，P=0.016)是前列腺癌术后生化复发的独立危险因素(表2)。

表1有无MS前列腺癌患者的临床病理参数比较[(n)%]

指标MS(+)MS(-)P值年龄(岁)0.131 ≥6531(52.5)194(63.0) <6528(47.5)114(37.0)BMI<0.001 ≥2547(79.7)92(29.9) <2512(20.3)216(70.1)高血压<0.001 是47(79.7)103(33.4) 否12(20.3)205(66.6)高血糖<0.001 是40(67.8)67(21.8) 否19(32.2)241(78.2)血脂紊乱<0.001 是51(86.4)69(22.4) 否8(13.6)239(77.6)PSA(ng/mL)0.760 <1025(42.4)140(45.5) 10～2023(39.0)122(39.6) >2011(18.6)46(14.9)指标MS(+)MS(-)P值病理T分期0.021 T2期22(37.3)168(54.6) T3a期25(42.4)79(25.6) T3b期12(20.3)61(19.8)Gleason评分0.594 <72(3.3)28(9.1) 3+428(47.5)134(43.5) 4+316(27.1)86(27.9) 85(8.5)22(7.2) >88(13.6)38(12.3)盆腔淋巴结0.313 阳性2(3.4)5(8.5) 阴性57(96.6)303(91.5)周围神经浸润0.048 阳性26(44.1)95(30.8) 阴性33(55.9)213(69.2)手术切缘0.607 阳性20(33.9)94(30.5) 阴性39(66.1)214(69.5)

MS：代谢综合征；BMI：体质量指数；PSA：前列腺特异性抗原。

表2单因素和多因素竞争风险模型分析评估生化复发的危险因素

指标单因素分析HR(95%CI)P值多因素分析HR(95%CI)P值年龄0.807(0.511～1.276)0.359--PSA(ng/mL)<10参考参考10～201.523(0.902～2.573)0.1151.226(0.713～2.101)0.461>202.871(1.574～5.239)0.0011.435(0.763～2.700)0.262病理T分期T2期参考参考T3a期2.338(1.309～4.176)0.0041.577(0.789～3.150)0.197T3b期4.869(2.776～8.539)<0.0012.430(1.056～5.591)0.037Gleason评分<7参考参考3+44.502(0.614～33.018)0.1393.378(0.436～26.188)0.2444+36.669(0.908～48.988)0.0623.351(0.396～28.365)0.26786.659(0.811～54.699)0.0783.476(0.382～31.619)0.269>819.469(2.667～142.104)0.0037.050(0.803～61.876)0.078盆腔淋巴结2.059(0.601～7.051)0.250--周围神经浸润1.895(1.202～2.989)0.0061.062(0.658～1.712)0.806手术切缘2.200(1.401～3.442)0.0011.788(1.086～2.943)0.022MS2.230(1.370～3.631)0.0011.859(1.121～3.083)0.016

HR：风险比；CI：置信区间；PSA：前列腺特异性抗原；MS：代谢综合征。

3 讨 论

随着生活方式的改变，我国人群中存在MS的比例逐年增加，目前已报道的我国成人MS的比例为9.8%～17.8%[17]，本研究中合并MS的前列腺癌患者占16.08%，与之前的报道相符。ZHANG等[12]的研究结果显示MS和前列腺癌的Gleason评分≥8以及较晚的病理分期有关。本研究的结果证实了MS和病理T分期的相关性，然而，未发现两组之间Gleason评分有明显差异，可能的原因是本研究采用的Gleason评分分组方式与之前的研究不同。为了减少其他临床终点对结果的干扰，我们采用竞争风险模型评估MS对生化复发的影响，结果显示合并MS的前列腺癌患者出现生化复发的概率是无MS者的1.86倍。

MS和罹患前列腺癌的风险是否关联尚存在争议。一项有关MS和前列腺癌的Meta分析综合14项研究的结果，发现两者之间并无直接联系。尽管如此，研究同时提示合并有MS前列腺癌患者与无MS者相比，其肿瘤分期、Gleason评分更高[18]。叶定伟教授等人对我国前列腺癌人群的研究结果也证实术后Gleason评分、肿瘤分期及淋巴结状态均与MS密切相关[12]。SHIOTA等[19]对283例前列腺癌患者的分析发现具有3～4项MS诊断项目比具有0～2项的患者更容易发生生化复发，但是此研究中MS作为独立危险因素的能力并没有经过肿瘤分期、分级等病理参数的校正。但是，BHINDI等[20]进行的纳入1939例患者的研究并没有发现MS患者的总体复发风险更高。这些研究结果的不一致可能是由研究人群的代谢差异、MS诊断标准不同以及生化复发定义差别所导致的。本研究基于以往的研究理论，采用中华医学会制定的MS诊断标准，对单中心接受前列腺根治性切除术的局限前列腺癌患者进行分析，研究结果支持合并MS的患者更容易发生生化复发这一结论。

我们的随访结果显示MS组发生生化复发的比例明显高于非MS组，但是两组患者生化复发的中位时间无明显差异。以往的临床前期研究揭示了MS与肿瘤发生、发展之间的潜在关系。MS的主要特点是代谢紊乱，基本病理特征包括胰岛素抵抗、促炎症反应以及高凝状态。胰岛素抵抗以及随之而来的高胰岛素血症会导致周围循环中胰岛素样生长因子I升高，此因子通过与相应受体的结合，激活p21 ras/MAPK细胞通路，从而促进细胞增值、减少细胞凋亡[21]。MS的促进炎症反应表现在增加大量炎症因子的产生，如血清C肽、C反应蛋白、白介素-1、白介素-6以及肿瘤坏死因子等[22]。此外，氧化应激也是MS与肿瘤进展之间的桥梁式机制，通过诱发肿瘤细胞的DNA损伤和基因突变，从而改变肿瘤的生物特性[23]。然而，MS影响前列腺癌肿瘤细胞的确切机制尚不明确。相关的临床研究结果显示MS的各项组成成分均与前列腺癌术后生化复发有密切联系。LEE等[24]提出以糖化血红蛋白为代表的血糖控制状态是生化复发的独立危险因素，KANG等[25]的报道高甘油三酯血症能独立预测前列腺癌术后的生化复发，此外，多项研究的结论提示超重和肥胖与较差的预后状态相关[26-27]。目前，基于大宗数据的临床报道显示他汀类降脂药以及降压药的使用可以减少前列腺癌术后生化复发发生率[28-29]，说明通过改变代谢状态、调节MS各项参数可能会影响前列腺癌的临床转归。

以往有关前列腺癌生化复发的相关研究中，生存分析的统计学方法均采用常规的Kaplan-Meier法。然而，前列腺癌患者术后的临床转归包括生化复发、死亡和无复发生存等多种形式，运用Kaplan-meier法评估生化复发率则会将无复发生存和死亡状态均归为删失病例，如此估计的删失比例与事实不符，继而造成统计学偏差。这种情况下，以累积风险模型为研究方法的竞争风险分析在估算生化复发这一终点事件的同时考虑其他竞争终点事件，更具有合理性[30]。

本研究有一定的局限性。首先，这是一项回顾性研究，不可避免地存在一些不明原因的偏倚；此外，纳入的病例是单中心的前列腺癌患者，且样本量有限。因此，此研究结论有待后续多中心的大样本量的研究进一步证实。