大黄治疗脓毒症胃肠功能障碍的研究进展∗

张 瑞 王东东 王晓鹏 曾天玉 徐霄龙 王雪蕊 苏 芮 郭玉红 刘清泉△（.首都医科大学附属北京中医医院，北京市中医研究所，北京 0000；2.北京中医药大学，北京 00029）

脓毒症（Sepsis）是宿主对感染的反应失控导致危及生命的器官功能衰竭［1］。脓毒症是ICU常见病，死亡率高。据估计，全世界每年有超过3000万例脓毒症，其发病率每年增加9%～13%，死亡率为33%～35%［2］。脓毒症的发生、发展与机体失控性炎症反应密切相关［3］，随着近年来研究的不断深入，中医药干预治疗常通过多靶点、多途径、多机制发挥作用，对于综合调控复杂疾病更具优势与特色，逐渐成为脓毒症治疗中极为重要且有效的辅助治疗手段，对降低脓毒症患者的死亡率起到了明显的作用。

1 病因病机

1.1 脓毒症的中医病因病机 脓毒症可归为中医学伤寒、温病的范畴［4］，但中医学中并没有脓毒症的病名记载，中医各家对其病因病机有不同的见解。王今达教授将其概括为毒热、血瘀、急性虚证，确定清热解毒、活血化瘀、扶正固本是基本治法，提出了“三证三法”是治疗脓毒症的基本大法，定义3种证型为毒热证、瘀血证、急性虚证。刘清泉教授［5］认为“正虚毒损、络脉失司”是脓毒症基本病机，由于正气亏虚，络脉气血营卫运行不畅，导致毒热、瘀血、痰浊内生而阻滞，进而令脏真受损，因“正气虚于一时，邪气暴盛而突发”而发病［6］，确定扶正解毒通络、分层扭转是其主要治则。从诸位医家对脓毒症病因病机认识中可以看出，目前脓毒症的病机主要有毒热内蕴，瘀血阻络，正气不足和腑气不通等观点［7］。

1.2 脓毒症胃肠功能障碍的中医病因病机 中医学中没有“胃肠功能障碍”说法，但对于胃肠功能障碍引起的恶心、腹胀、便秘等症状已有许多古代文献研究治疗。如《灵枢·胀论》有“胃胀者，腹满、胃脘痛，鼻闻焦臭，妨于食，大便难”。《素问·脏气法时论》“脾病者，虚则腹满肠鸣，餮泄食不化”。中医认为腑以通为用、腑实而不能满，胃失和降，腑气不通则出现恶心，腹胀，大便不通等症，亦是胃肠功能障碍的临床症状。胃肠功能正常与否和脾胃的升降功能密切相关，脾胃功能正常，则与其他脏腑共同发挥调节机体动态平衡的作用。脾胃功能升降失常，受纳与运化功能失司，出现气机阻滞、气机紊乱等临床表现，如恶心呕吐、痞满腹痛等；肾阳虚衰，火不生土，脾失健运，水湿内蕴，则出现呕恶反酸，腹胀腹泻等病理表现［8］。

2 大黄的古今研究

2.1 大黄的古文献研究 目前临床治疗脓毒症胃肠功能障碍的中药以理气通下药为主，在现代ICU急危重症患者的治疗中，发挥不可替代的作用［9］。大黄推陈致新、解毒化瘀、通经活络，其运用广泛。《医学心悟》中提出“天地之理，有合必有开，用药之机，有补必有泄，如补中汤用参芪，必有陈皮以开之，六味汤用熟地，即用泽泻以导之，古人用药，补正必兼泻邪，邪去则补自得力”［10］。张志远教授在此方中加入大黄，补而兼行、补中寓通，从而提升方剂药物配伍的整体疗效。

2.2 大黄的现代药理研究 现代研究表明，大黄能增加胃肠黏膜血流灌注，减少炎性渗出，提高胃肠屏障功能，促进胃肠动力，可以作为脓毒症合并胃肠功能障碍患者有效的辅助治疗措施；其有效成分能够调节免疫，清除氧自由基，抑菌抗炎抗病毒，发挥致泄，保肝利胆的作用［11］。肖荣原等［12］通过研究证实蒽醌类药物成分具有胆碱样作用，通过作用于肠平滑肌上的M受体起到兴奋作用，增强胃肠动力。关于大黄的抗炎抗菌作用研究表明，大黄素可抑制NLRP3炎性下体释放，下调SDF-1的表达，减少IL-1β的分泌，从而减轻炎症反应［13］。

3 大黄治疗脓毒症胃肠功能障碍的疗效

肠黏膜是由几个元素组成的，它是一个复杂的多层系统，由外部“物理”屏障和内部“功能性”免疫屏障组成。主要包括肠外黏液层和肠道微生物区系、抗菌蛋白（AMPs）和分泌型免疫球蛋A（SIgA）分子，中央单细胞层，有专门的上皮细胞和固有免疫细胞及适应性免疫细胞的固有层，如T细胞、B细胞、巨噬细胞和树突状细胞［14］。肠屏障包括机械屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障，从而使肠道免受机体复杂环境的侵扰，肠屏障是高度动态的结构，对内部和外部刺激均作出反应。笔者主要从以下3个方面阐述大黄治疗脓毒症胃肠功能障碍的效果。

3.1 机械屏障 机械屏障是指完整的彼此紧密连接的肠黏膜上皮结构。肠黏膜屏障以机械屏障最重要，其结构包括完整的肠黏膜上皮细胞以及上皮细胞间的紧密连接。黏液层是外部分子到达肠腔时遇到的第一道物理防线，防止细菌直接接触上皮，正常情况下能有效阻止细菌及内毒素等有害物质透过肠黏膜进入血液［15］。黏液层的主要构成部分是高度糖基化的黏蛋白，这些蛋白质形成一个凝胶状的筛网结构，覆盖在肠上皮上。肠上皮细胞间的紧密连接可阻止肠腔中的细菌和内毒素到达肠黏膜固有层。在重症时病理性的肠道菌群及其代谢产物的产生和排泄对危重病的发生、发展以及转归有重要影响，可形成恶性循环［16］。有学者观察到脓毒症大鼠黏膜发生萎缩，肠绒毛损伤并伴炎性细胞浸润；应用大黄单体可减少细胞凋亡，促进T细胞增殖，从而保护肠道屏障功能［17］。

3.2 免疫屏障 免疫屏障由肠黏膜淋巴组织（包括肠系膜淋巴结、肝脏Kupper细胞）和肠道内浆细胞分泌型抗体（sIgA）构成。细胞间的连接方式主要有紧密连接、缝隙连接和黏附连接等，其中紧密连接是最主要的连接方式，紧密连接中的紧密连接蛋白ZO-1、Occludin等的蛋白含量及分布变化可以反映肠屏障功能的变化，高效的抑制肠道内炎症产物的释放，细菌及内毒素等的胞旁转运。肠道屏障的功能高度依赖于肠腔黏液层、sIgA的中和作用、肠道上皮、紧密连接的完整性、肠道黏膜下淋巴细胞的激活及包括中性粒细胞和巨噬细胞在内的效应细胞的杀菌作用。通过肠上皮细胞免疫球蛋白与其聚合体的受体相互结合，将自固有层浆细胞产生的分泌型免疫球蛋白输送到肠腔，肠上皮细胞可直接参与微生物入侵导致的炎症反应，通过与免疫系统的其他细胞进行相互作用实现［18］。调节性T细胞是一类控制体内自身免疫反应性的T细胞亚群，具有抑制炎症细胞作用的功能，与TH17细胞等促炎细胞大量共存于肠道固有层，二者的平衡对维持肠道稳态发挥重要［19］。在脓毒症急性期表现出临床相关的免疫抑制，作为这种免疫抑制的一部分，急性脓毒症患者表现出淋巴细胞功能下降，循环淋巴细胞数量暂时减少。研究发现对NLRP3炎性小体在调节中性粒细胞自噬和吞噬中发挥关键作用，并建议治疗应针对调节自噬和吞噬，以控制CLP术后诱导的多菌性脓毒症组织细菌的负担，提高细菌清除能力［20］。闫丽娜等［21］通过细胞实验研究大黄素对紧密连接蛋白及各通路的影响，结果发现大黄素干预可以抑制HIF-1和NF-κB信号通路的激活，降低HIF-1下游靶因子VEGF的表达，减少ZO-1蛋白的破坏，最终使紧密连接结构破坏减轻。瞿璐等［22］研究发现大黄可下调脓毒症大鼠AQPs表达，发挥泻下作用，减少细菌移位，动物实验中大黄中剂量在发挥上述作用中更有利于调节肠道菌群。于彤彧等［23］研究显示大黄还可以调控结肠紧密连接蛋白表达，从而抑制脓毒症大鼠细菌移位，保护肠黏膜屏障。大黄游离蒽醌可通过保护肠上皮细胞，促进sIgA免疫球蛋白增殖，从而调节肠淋巴系统特异性免疫功能，增强肠道局部免疫能力。

3.3 生物屏障 生物屏障即对外来菌株有定植抵抗作用的肠内正常寄生菌群。在正常情况下，肠道常驻菌与宿主的微空间结构形成了一个相互依赖又相互作用的微生态系统。当微生态菌群的稳定性遭到破坏后，肠道定植抵抗力大为降低，可导致肠道中潜在性病原体（包括条件致病菌）的定植和入侵，根据细菌在黏膜层定植的深度，研究发现黏膜表层中大肠杆菌和肠球菌等为优势菌群，厌氧菌主要定居于黏膜中层，深层菌主要为乳酸杆菌、双歧杆菌等有益菌。研究表明双歧杆菌、乳酸杆菌等有益菌可抑制某些致病菌的生长繁殖，调节黏膜局部和全身免疫反应及代谢功能，从而提高肠黏膜屏障功能［24］。马丽琼等［25］对脓毒症大鼠应用大黄后肠道细菌总数有所下降，肠杆菌中的大肠杆菌比增加，对念珠菌数量影响不显著，但可以使致病菌株数量减少，大黄能减少肠道细菌和真菌种类和数量，保护肠道正常菌群，减少肠源性感染的发生。陈路芳等［26］发现鼠李糖乳杆菌GG（LGG）治疗能明显减轻脓毒症小鼠损伤程度，显著改善肠上皮病理形态结构变化，增强肠上皮细胞的完整性；减少肠上皮炎症细胞浸润，促进肠上皮细胞增殖、减少调亡，以及促进肠上皮细胞紧密连接相关蛋白的表达。

4 展望

通过检索相关临床研究和动物实验，表明大黄可以帮助我们深入探索中药对脓毒症胃肠功能障碍患者对机体代谢的干预效应；应用中医药治疗同样存在不足，如大黄的苦寒之性并非所有患者都能耐受，尤其对这些危重症患者，影响其临床使用。因此我们在进行中医药防治脓毒症胃肠功能障碍的基础研究时，更应致力于中医药防治脓毒症器官损伤的理论、机制研究，为探索中药经肠道菌群途径调节免疫功能提供新的证据。