系统性红斑狼疮

杨鸣

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床表现有多系统损害症状的慢性系统性自身免疫病，其血清具有以抗核抗体为主的大量不同的自身抗体。器官组织损伤由多种自身抗体和免疫复合物介导。发病以女性多见，各年龄段、种族均可受累，非洲裔美国人发病率最高。

1 病因和发病机制

系统性红斑狼疮发病机理非常复杂。存在大量易感基因的机体中，在阳光等环境因素的作用下，诱发患者免疫反应异常而导致发病。

1.1 遗传因素 SLE患者一代亲属患病率是正常家庭的8倍，同卵双生的患病率是异卵双生的5～10倍。系统性红斑狼疮的易感性与多个易感基因相关，一些与SLE有关的易感基因定位于6号染色体编码HLA基因的区域(特别是HLAⅡDR和DQ基因，以及编码C2和C4的HLAⅢ类基因)。SLE为多基因病，临床亚型及自身抗体与其存在一定相关性。

1.2 环境因素 主要包括阳光、药物、病原微生物等。70%的患者暴晒后发病，阳光中的紫外线照射引起皮肤角质细胞凋亡，凋亡过程中，以下可能的三个变化导致新抗原暴露而使其具有免疫原性：DNA蛋白和RNA蛋白由细胞核内或细胞膜内迁移至细胞表面；细胞膜的内膜外翻；凋亡过程中蛋白质被进行修饰。肼苯哒嗪、异烟肼等可诱发药物性狼疮。感染可能扩大不良的免疫反应，病原微生物能与自身抗原发生交叉反应，如EB病毒含有的模拟氨基酸序列与人类剪接体相同，且EB病毒可激活B淋巴细胞。

1.3 性别因素 女性患者与男性的比例为9∶1，雌激素可在适宜的条件下刺激淋巴细胞活化增殖，延长免疫反应时间。口服含有雌激素的避孕药及激素替代治疗可使SLE发生的风险增加2倍。

1.4 免疫学异常 主要包括致病性自身抗体、致病性免疫复合物和淋巴细胞功能失调。SLE患者体内有多种自身抗体，不同的抗体与响应的组织结合，造成组织损伤，如抗血小板抗体和抗红细胞抗体导致血小板减少和溶血性贫血，DNA抗体可以导致肾脏损伤等。免疫复合物沉积在组织引起组织损伤。大量抗体的产生形成大量的免疫复合物，SLE患者补体受体数量减少，不足以运送免疫复合物到单核巨噬细胞系统进行清除，同时因各种各样的抗体形成大小不一的免疫复合物，中间大小的免疫复合物无法被清除，均导致免疫复合物大量沉积在组织引起损伤。SLE患者存在周期性的T细胞和NK细胞的功能失调，表现为其CD8+T细胞和NK细胞的细胞数量及细胞活性均减低，对CD4+T细胞的抑制能力减弱，CD4+T细胞不断地刺激B细胞产生大量自身抗体，造成组织损伤。

2 病理

SLE的主要病理表现为炎症和血管炎。狼疮患者皮损处活检提示真皮表皮交界处的免疫球蛋白(Ig)沉积。细胞核受抗体作用变形为嗜酸性团块，形成苏木紫小体。小动脉周围出现显著向心性增生的纤维组织，称为洋葱皮病变，多见于脾中央动脉。二者为SLE受损器官的特征性改变。肾脏病理有助于SLE的诊断、指导治疗及评估预后。淋巴结活检多提示非特异性的弥漫性慢性炎症。

3 临床表现

3.1 全身表现 多数患者可出现全身症状，如周身乏力，肌肉疼痛以及体重下降等症状。90%的患者有发热症状，可表现为各种热型，以低、中度发热为主，也可表现为高热。

3.2 皮肤表现 几乎所有SLE患者均可出现皮肤黏膜损害，包括盘状红斑、蝶形红斑、甲周红斑、口腔和鼻部黏膜溃疡、荨麻疹、脂膜炎等。蝶形红斑最为常见，延鼻梁和两侧颊部分布。盘状红斑见于25%的患者，可单独出现，多见于面部、颈部头皮，少数分布于躯干及上肢，特征为红色散在分布的浸润性斑块，表面覆盖鳞屑，鳞屑去除后可见扩张的毛囊。所有皮损都具有光敏性。

3.3 骨骼肌肉表现 多数患者出现肌肉骨骼系统受累。患者可出现轻度至重度的关节炎，手、腕、膝关节最为常见，表现为关节肿胀、疼痛和压痛。较少患者出现关节畸形。5%～12%的SLE患者出现有症状的缺血性骨坏死，尤其在肩、髋、膝等处，应用糖皮质激素的患者发生率更高。炎症性肌炎可以出现在疾病任何时期，表现为肌痛、肌无力，部分有肌酶升高，活检提示肌坏死和炎症，但大多数患者仅有肌痛症状。

3.4 浆膜炎 半数以上患者急性期出现浆膜炎，表现为单侧或双侧胸腔积液，中小量心包炎。单独发生的心包炎特异性更高。

3.5 心血管表现 心脏受累可以发生在任何部分，包括瓣膜、心肌、传导系统和心包。最常见的心脏表现为心包炎，为纤维蛋白新或渗出性，对激素抗炎治疗反应良好，较少出现心包填塞。部分患者出现Libman-Sack心内膜炎，表现为瓣膜赘生物形成，常见于二尖瓣后叶心室侧，可能跟抗心磷脂抗体综合征关系密切，患者多无症状，查体不容易被发现，如合并感染性心内膜炎及瓣膜赘生物脱落形成血栓后，可出现相应症状。心肌受累的患者可出现胸痛、气短、心律失常，严重的可以出现心力衰竭。SLE患者可出现冠脉受累，心肌梗死发病率较正常人群升高，目前认为可能与血管炎、长期应用糖皮质激素及抗磷脂抗体综合征有关。

3.6 肾脏系统 肾炎是SLE最严重的系统性损害，曾是患者主要的死亡原因之一。约37%～70%的患者会出现肾脏受累。主要表现为蛋白尿、血尿、管型尿、水肿，随病情进展可出现肾功能衰竭。患者本身可无症状，多于尿常规检查中发现，约一半患者可进展至肾病综合征，多数患者出现血压升高。25.8%的患者以肾脏受累为首发临床症状。

3.7 肺部表现 最常见的肺部表现为胸膜炎，伴或不伴有中小量、双侧性的胸腔积液，尸检检出率达93%。3%～13%的患者出现明显的间质性肺病，多无症状，2/3的患者出现肺功能异常，70%的患者高分辨CT下存在异常。随病情进展至慢性期的纤维化，患者出现干咳、气促、低氧血症。1%～4%的患者出现急性狼疮性肺炎，表现为咳嗽、呼吸困难、胸痛、发热和低氧血症，胸部X线提示单侧或双侧肺部浸润影。2%的患者出现弥漫性肺泡出血，死亡率达50%～90%，特征性表现为呼吸困难、贫血、低氧血症及弥漫性肺泡浸润。气管镜下支气管肺泡灌洗液内可见大量含铁血黄素的巨噬细胞。肺动脉高压是SLE预后不良的因素之一，肺血管炎、肺血管栓塞、广泛肺间质病变和雷诺现象使其发病机制，诊断依赖于超声心动图及右心导管漂浮试验。

3.8 神经系统表现 中枢和外周神经系统均可受累，中枢神经系统较多见，是部分患者病残和死亡的主要原因，表现为无菌性脑膜炎、脑血管病变、运动障碍、头痛、癫痫、意识错乱、情绪障碍甚至精神病，主要病理基础是局部血管微血栓形成。认知障碍是最常见的弥漫性中枢神经系统狼疮表现，有记忆和推理异常。头痛剧烈往往提示SLE复发。一旦出现精神神经系统症状，首先需除外脑血管栓塞、脑出血、颅内感染等其他病因。

3.9 消化系统表现 SLE复发可以表现为恶心、腹泻，患者出现腹痛时需考虑有无自身免疫性腹膜炎。活动期可有血清ALT和AST升高。4%～21%的患者出现消化性溃疡，可见于应用非甾体类抗炎药的患者，也有报道ALE自身诱发溃疡形成。少数可以发生自身免疫性胰腺炎、肠系膜血管栓塞等，均与血管炎有关。

3.10 血液系统表现 正细胞正色素性贫血最为常见，活动期可出现溶血性贫血，往往进展迅速，激素治疗有效。白细胞减少的患者中，几乎都伴有淋巴细胞减少。血小板减少可以是SLE的首发症状，可反复出现，与血清中存在的抗血小板抗体、抗磷脂抗体及骨髓巨核细胞成熟障碍、脾功能亢进有关。

3.11 干燥综合征 继发性干燥综合征见于约30%的患者，引起外分泌腺功能异常，出现口干、眼干症状。

3.12 抗磷脂抗体综合征 狼疮患者可继发抗磷脂抗体综合征，但抗磷脂抗体阳性不一定是合并抗磷脂抗体综合征。主要表现为反复动静脉血栓，反复自发性流产及血小板减少。

3.13 眼部表现 干眼症和非特异性结膜炎常见，较少影响视力。如出现视网膜血管炎和视神经炎可数天至数周内失明。局部缺血可造成棉絮状斑，并非SLE所特有。15%的患者出现眼底出血、视网膜渗出物及视盘水肿等。病理基础为视网膜血管炎。

4 辅助检查

4.1 一般检查 血常规可提示正细胞正色素性贫血，溶血性贫血具有意义，可以是病情活动期的表现，活动期可出现血小板减少，白细胞减少以淋巴细胞减少具有特异性。肾脏受累患者可以出现蛋白尿、血尿和管型尿。

4.2 脑脊液检查 精神神经狼疮患者脑脊液检查提示脑脊液压力及蛋白升高，细胞数、氯化物、葡萄糖正常。行腰穿检查的目的同时在于与结核性脑膜炎等疾患进行鉴别。

4.3 自身抗体

4.3.1 抗核抗体 特异性低，灵敏度高，几乎见于所有SLE患者，可见于一些正常人。

4.3.2 抗dsDNA抗体 SLE的标志性抗体之一，特异性达95%，滴度升高提示病情反复，与狼疮肾炎或血管炎相关，随病情缓解可转阴。

4.3.3 抗ENA抗体谱 抗Sm抗体见于10%～30%的患者，为特征性抗体，有助于诊断。抗Sm抗体与病情活动和临床表现无关。抗RNP抗体与雷诺征及皮炎相关，特异度不高。抗SSA抗体和抗SSB抗体，与继发性干燥综合征、心肾而狼疮、光过敏、新生儿狼疮有关，抗SSA抗体可以通过孕妇的胎盘输送给胎儿，引起胎儿心脏的传导阻滞，有生育可能的女性SLE患者应筛查抗SSA抗体。抗核糖体P抗体具有较高特异性，敏感度低于抗dsDNA抗体，与狼疮精神表现有关。

4.3.4 抗磷脂抗体 包括抗心磷脂抗体，狼疮抗凝物，抗β2-糖蛋白1抗体，阳性满足一项分类标准，本身对于诊断SLE不特异，预示患者血栓、血小板减少及习惯性流产风险增加。有生育可能的女性患者应筛查。

4.4 病情活动指标

4.4.1 ESR 活动期患者ESR增快，特异性不高，需与结核病、肿瘤、其他风湿病引起的ESR增快鉴别。

4.4.2 补体 常规检测总补体(CH50)、C3、C4，补体减低常提示病情活动，其中C3减低特异性更高。

4.4.3 CRP 升高提示体内炎症反应，是炎性指标的一种，特异性低。SLE患者CRP升高需警惕有无感染。

4.5 肾脏病理 作为诊断SLE的重要诊断依据之一，对于指导治疗和评估预后具有重要意义。肾脏病理分为六型：Ⅰ型微小系膜型狼疮性肾炎、Ⅱ型系膜增生型狼疮性肾炎、Ⅲ型局灶型狼疮性肾炎、Ⅳ型弥漫型狼疮性肾炎、Ⅴ型膜型狼疮性肾炎、Ⅵ型进展硬化型狼疮性肾炎。如患者出现如下情况：无法解释的蛋白尿加重；持续肾小球源性血尿；无法解释的肾功能恶化；肾炎或肾病复发，建议重复行肾活检检查。

4.6 影像学检查 主要用于发现器官损害。超声心动图有助于发现肺动脉高压及心包积液、心脏瓣膜赘生物，CT有助于发现肺部损害、浆膜腔积液，高分辨率CT有助于发现早期肺间质病变，CT和磁共振(MRI)还有助于精神神经狼疮的诊断，同时排除其他神经系统疾患导致的精神神经症状。

5 诊断

目前，广泛采用1997年美国风湿病学会关于系统性红斑狼疮的分类标准。①颊部红斑：固定红斑，扁平或高起，在两颧突出部位。②盘状红斑：片状高起于皮肤的红斑，黏附有角质脱屑和毛囊栓，陈旧病变可发生萎缩性瘢痕。③光过敏：对日光有明显的反应，引起皮疹，从病史中得知或医生观察到。④口腔溃疡：经医生观察到的口腔或鼻咽部溃疡，一般为无痛性。⑤关节炎：非侵蚀性关节炎，累及 2 个或更多的外周关节，有压痛、肿或积液。⑥浆膜炎：胸膜炎或心包炎。⑦肾脏病变：尿蛋白 ＞0.5 g/24 h 或 +++，或管型(红细胞、血红蛋白、颗粒或混合管型)。⑧神经病变：癫痫发作或精神病，除外药物或已知的代谢紊乱。⑨血液学疾病：溶血性贫血，或白细胞减少，或淋巴细胞减少，或血小板减少。⑩免疫学异常：抗 ds-DNA 抗体阳性，或抗Sm 抗体阳性，或抗磷脂抗体阳性(包括抗心磷脂抗体、或狼疮抗凝物、或持续≥6个月的梅毒血清试验假阳性三者中具备一项阳性)。11抗核抗体：在任何时候和未用药物诱发“药物性狼疮”的情况下，抗核抗体滴度异常。符合该分类标准的11项中≥4项者，不论同时或先后出现，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断系统性红斑狼疮。

6 治疗

SLE不能治愈，经合理治疗后长期缓解作为治疗目标。临床医师应有效控制急性严重的病情活动，诱导缓解，制定维持治疗方案，减少脏器受累及应用药物副作用，确保长期生存，提高生活质量。

6.1 一般治疗 帮助患者舒缓情绪，保持乐观心态，劳累可以诱发病情活动，注意工作强度，需避免过劳。避免应用能诱发狼疮的药物，比如避孕药、甲基多巴等。避免阳光暴晒，包括戴帽子、打伞和涂防晒霜。注射疫苗必须在缓解期，不建议应用活疫苗。加强患者教育，定期随访，注意监测用药过程中肝肾功，及时发现药物副作用。

6.2 对症治疗 出现皮疹可以应用外用激素类膏剂，口服羟氯喹。反复口腔溃疡可以应用局部贴剂，严重者可给予他克莫司软膏。非甾体类药物，比如乐松、扶他林、布洛芬用于治疗关节肿痛。精神神经狼疮出现癫痫发作的患者给予抗癫痫药物治疗，情绪抑郁的患者可以短期内服用抗抑郁药。同时，如病程中出现血压升高、高血糖、骨质疏松等，需应用降压、降糖及钙剂等改善骨质疏松药物治疗。

6.3 药物治疗

6.3.1 非甾体类药物(NASIDs) 乐松、扶他林、布洛芬等，主要用于治疗轻型狼疮以及控制狼疮的关节症状。

6.3.2 糖皮质激素 为诱导缓解期的必要治疗，常用药物为醋酸泼尼松，肝功能异常患者建议应用甲泼尼龙。轻型SLE口服小剂量激素如醋酸泼尼松10 mg/d即可控制病情；中度活动型SLE通常给予醋酸泼尼松0.5～1 mg/kg口服，同时建议联合其他免疫抑制剂治疗；重型狼疮标准剂量为1 mg/kg，合并严重危及生命的脏器损伤，

如进行性加重的肾脏损害、肺泡出血等，给予500～1 000 mg/d甲泼尼龙激素冲击治疗。病情稳定后，激素规律减量，一般每1～2周减10%，尽量减醋酸泼尼松至＜10 mg/d。应用激素治疗过程中需密切监测血糖、血压、血钾、骨质疏松、股骨头坏死等激素治疗副作用，同时注意预防一般和特殊细菌感染，如结核病等。因激素治疗时间较长，注意保护下丘脑-垂体-肾上腺轴的功能，避免应用半衰期较长激素。

6.3.3 免疫抑制剂

6.3.3.1 环磷酰胺 干扰DNA合成起到细胞毒作用，抑制B细胞增殖而起到抑制体液免疫的作用。常用于重型狼疮、血管炎和狼疮性肾炎的治疗，联合激素治疗可有效诱导病情缓解，阻止病情进展。有明确性腺抑制作用，禁用于有生育要求的患者。用药期间需监测血常规、肝肾功等，长期用药少数出现致癌作用和出血性膀胱炎等。

6.3.3.2 霉酚酸酯 为次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶抑制剂，通过抑制嘌呤合成抑制淋巴细胞活化。对狼疮性肾炎有效，且不良反应发生率少于环磷酰胺。霉酚酸酯主要的用药风险为感染。

6.3.3.3 羟氯喹 用于治疗皮疹和光过敏等轻型SLE患者的治疗，也作为中型和重型狼疮的背景治疗。可用于女性妊娠、哺乳期，降低胎儿传导阻滞的风险。禁用于心动过缓及房室传导阻滞的患者。

6.3.3.4 硫唑嘌呤 为细胞毒类药物，抑制细胞DNA合成，用于中型狼疮治疗。不良反应包括肝功损害、骨髓抑制等。

6.3.3.5 环孢素 非细胞毒类免疫抑制剂，主要用于血细胞减少和狼疮性肾炎的患者。用药期间可能出现高血压、高尿酸、高血钾、肾功能异常、多毛等不良反应，建议用药期间监测血药浓度，调整用药剂量。

6.3.3.6 其他治疗 利妥昔单抗为B细胞耗竭剂，用于一些难治性狼疮的诱导治疗，大部分患者同时给予环磷酰胺、糖皮质激素或霉酚酸酯，部分患者停药复发后再次应用仍然有效，有望成为狼疮诱导缓解的新型治疗药物。对于重型狼疮患者，联合输注免疫球蛋白、血浆置换及免疫吸附亦可部分缓解病情。

7 预后

随着SLE诊断和治疗手段的不断发展和完善，SLE患者的生存期已经明显改善，目前10年生存率可＞90%，主要死亡原因为重要脏器损害及感染，伴有精神神经狼疮的患者预后差。肾功能不全和药物不良反应也是SLE患者死亡的主要原因。