干燥综合征

杨琦

(中国医科大学附属第四医院，沈阳 110032)

干燥综合征(SS)是一个慢性、进展缓慢的自身免疫性疾病，以外分泌腺淋巴细胞浸润导致口干、眼干为特征。本病分为原发性和继发性，后者发生于另一结缔组织病。原发性SS可发病于任何年龄，男女比例为9∶1，约30%的自身免疫性风湿性疾病患者继发SS。

1 病因和发病机制

原发性SS的病因至今不明，由感染因素、遗传因素、内分泌因素等多个病因相互作用的结果。SS具有较强的免疫遗传因素。SS患者血清中HLA-B8和HLA-DR3阳性率增高，定位于6号染色体的主要组织相容性复合物区域的基因与SS有关，包括末端着丝粒的补体合成基因，肿瘤坏死因子等位基因，DP和DQ之间的基因和与抗原相关的转运基因(TAPs)。病毒感染能促进自身免疫性唾液腺炎，EB病毒、丙型肝炎病毒及HIV等通过分子模拟交叉反应或隐蔽抗原暴露使机体形成自身抗原，诱发自身免疫性疾病。EB病毒的感染部位是唾液腺。如SSA、SSB未能在凋亡时及时清除，则成为易感者的自身抗原。SS发病及进展的主要基础为免疫功能紊乱。患者血清中含有大量针对非器官特异性抗原的自身抗体，如类风湿因子，抗SSA和抗SSB，后两者与起病时间早晚，病程长短，唾液腺肥大及淋巴细胞浸润严重程度有关。SS患者体内B细胞活化因子水平升高，同时B细胞存在凋亡缺陷，二者提示SS中B细胞生物学被干扰。B细胞大量增殖活化，分化成浆细胞，产生大量免疫球蛋白及抗体。IL-1β、TNF-α、IL-α集中出现在SS患者小唾液腺组织的单核细胞和上皮细胞浸润部位。导管上皮细胞、炎性浸润部位和血管内组织均可见到TNF-α和TNF受体。凋亡在腺体上皮细胞功能障碍中起一定作用。

2 病理

主要累及外分泌腺体。特征性病理改变是大量单核细胞浸润形成灶性聚集。浸润灶聚集在导管和腺泡周围，融合并取代正常腺体。唾液腺和泪腺均可见到腺体间质由大量淋巴细胞浸润，腺管管腔扩张和狭窄等，小唾液腺的上皮细胞破坏萎缩，功能损害。被单核细胞浸润的腺体中可能有生发中心形成。血管壁和血管周围可见炎性细胞浸润，可造成栓塞，导致局部缺血。

3 临床表现

3.1 一般症状 患者常主诉乏力，可有低热，部分患者伴有雷诺征。

3.2 眼部症状 干眼症是最主要的眼部症状，因泪液分泌的黏蛋白减少导致，但较少引起重视，严重者哭泣时无泪。患者无法忍受佩戴隐形眼镜为干眼症的一个早期表现。患者常以磨砂感或眼睑下砂砾感为就诊主诉。其他症状还包括红肿、眼疲劳、畏光、烧灼感、泪液减少、瘙痒，眦部有黏稠丝状分泌物聚集。少数患者出现泪腺肿大。部分患者反复出现结膜炎、化脓感染。

3.3 口干燥症 主要的口腔症状是口干，患者需要不断保持口腔湿润才觉得舒适。患者进食干性食物时吞咽困难，需用水或流质送服。频繁说话是自觉舌“发黏”，需频繁饮水。唾液分泌及唾液中的抗菌成分减少，对牙龈的滋养和牙齿清洁能力减弱，导致牙齿逐渐变黑，成片脱落，只残留牙根，称为“猖獗齿”。部分因龋齿性填充治疗的患者，早期症状可为填充物脱落。50%的患者出现唾液腺肿大，为间歇性，腮腺肿大多见，少数患者出现颌下腺及舌下腺肿大，可为单侧或双侧受累，10 d左右自行消退。舌干燥导致舌痛、舌面干裂，舌乳头萎缩。

3.4 其他外分泌腺症状 鼻干燥症也比较常见。呼吸道黏膜腺体分泌减少，可能出现慢性干咳、气管干燥。瘙痒和皮肤脱屑为皮肤干燥症引起，汗液分泌减少。胃肠道液分泌减少引起萎缩性胃炎、食管黏膜萎缩等。阴道干燥症引起瘙痒、刺激感及性交困难。

3.5 骨骼肌肉症状 54%～84%的原发性SS患者病程中至少有一次非侵袭性关节炎发作，主要为滑膜炎，侵蚀性关节炎罕见。患者可有肌痛症状，但肌酶升高少见，患者肌肉活检可见血管周围淋巴细胞浸润及包涵体，活检阳性结果与肌肉症状并不一致。

3.6 呼吸系统 肺部受累常见，大部分患者无呼吸系统症状。黏膜纤毛清洁能力受损可引起咳嗽症状。干咳是小气道受累的表现。腺体分泌减少可反复继发感染。肺间质病变是最常见的呼吸系统病变，多数患者病变轻微，可长期保持稳定。少数患者进行性加重，出现肺间质纤维化，出现进行性气短、低氧血症。

3.7 消化系统 约一半原发性SS的患者有消化道症状，内镜检查约25%合并浅表性胃炎。严重萎缩性胃炎的患者可出现持续腹胀、上腹不适。20%患者出现肝损害，表现为黄疸和转氨酶异常，7%～13%患者抗线粒体抗体阳性，提示原发性SS和原发性胆汁性肝硬化关系密切。30%的患者有免疫反应性胰蛋白酶升高，近3/4的患者胰腺功能检查时发现异常。

3.8 肾脏损害 主要为间质性肾炎，主要累及远端肾小管，表现为Ⅰ型肾小管酸中毒，临床表现为低渗尿，常伴有低钾，严重者引起周期性低钾性肌肉麻痹。蛋白尿发横在约20%的患者，主要为肾小管源性，提示近端小管功能障碍。肾小管排钙增多可导致肾钙化，钙盐沉积形成肾结石。肾小球肾炎少见。

3.9 血液系统 可出现白细胞和(或)血小板减少。持续腮腺肿大、紫癜、白细胞减低、冷球蛋白血症及补体C4减低常提示可能出现淋巴瘤，原发性SS患者合并非霍奇金淋巴瘤的风险是对照组的40倍。淋巴瘤多出现在黏膜相关的淋巴组织、唾液腺和颈部淋巴结，常在疾病后期出现，大多低度恶性，通常在唇腺活检是偶然发现。

3.10 血管炎 可累及小和中等大小血管，最常见的表现是紫癜，是血液高黏滞性和免疫复合物介导的皮肤血管炎联合导致。还可表现为反复发作的荨麻疹及皮肤溃疡，血管炎亚型的范围从过敏性血管炎到坏死性血管炎。约13%的患者有雷诺现象。

3.11 神经系统 脑神经和周围神经均可受累，中枢神经系统受累相对少见。感觉性听力丧失见于约1/2的SS患者，与抗心磷脂抗体的存在相关。三叉神经病变在原发性干燥综合征并发的神经病变中最具有特征性。

4 辅助检查

抗SSA抗体和抗SSB抗体有助于疾病的诊断，抗SSA抗体敏感性高，抗SSB抗体特异性强。43%的患者类风湿因子阳性，5%～10%的患者抗RNP抗体阳性，20%患者抗心磷脂抗体阳性。多数患者免疫球蛋白明显增高，为多克隆性，来源于高度增殖的淋巴细胞，引起紫癜、血沉增快。出现局球蛋白血症、单克隆丙球蛋白血症或冷球蛋白血症的患者需警惕淋巴瘤或多发性骨髓瘤的发生。

5 诊断

目前，广泛采用2002年修订的原发性SS的国际分类标准。

①口腔症状。3项中有≥1项阳性：a.每日感口干，持续＞3个月；b.成年后腮腺反复或持续肿大；c.吞咽干性食物时需用水帮助。②眼部症状。3项中有≥l项阳性：a.每日感到不能忍受的眼干，持续＞3个月；b.有反复的砂子进眼或砂磨感觉；c.每日需用人工泪液≥3次。③眼部体征。下述检查有≥l项阳性：a.Schirmer I试验(+)(＜5 mm/5 min)；b.角膜染色(+)。④组织学检查。下唇腺病理示淋巴细胞灶数量≥l，即4 mm2组织内有≥50个淋巴细胞聚集于唇腺间质者为1灶。⑤涎腺受损。下述检查有≥l项阳性：a.涎液流率(+)(≤1.5 mL/15 min)；b.腮腺造影(+)；c.涎腺同位索检查(+)。⑥自身抗体。双扩散法抗SSA抗体或抗SSB抗体(+)。

原发性S S：无任何潜在疾病的情况下，有下述2条则可诊断：符合≥4条，但必须含有条目④(组织学检查)和(或)条目⑥(自身抗体)；条目③、④、⑤、⑥中任3条阳性。

继发性SS：患者有潜在的疾病(如任一结缔组织病)，而符合①和②中任一条，同时符合条目③、④、⑤中任两条。

必须除外：颈头面部放疗史、丙型肝炎病毒感染、艾滋病、淋巴瘤、结节病、格雷夫斯病、抗乙酰胆碱药的应用(如阿托品、莨菪碱、溴丙胺太林、颠茄等)。

6 治疗

本病目前无根治办法。主要治疗目的是缓解症状，通过替代物或刺激分泌物以限制口干燥症和干燥性角膜炎造成的损伤。治疗策略分为湿润剂替代治疗、促进内源性分泌及改善脏器受累3个阶段。

口干燥症缓解较为困难，最好的替代品是水，停止吸烟、饮酒以及避免应用引起口干的药物，精细的口腔护理以及经常口腔科就诊可以减少龋齿及阻止牙齿成片脱落。建议使用加湿器增加周围环境的湿润度，避免使用提供热风的供暖系统和过度使用空调。口干患者最严重的情况之一为口腔念珠菌病，首选治疗方法为制霉菌素。

干眼症的常用替代治疗为人工泪液，减轻角膜损伤，常用含有聚乙烯醇或甲基纤维素的标准人工泪液，润滑膏药和羟丙基纤维素嵌入物建议只在夜间睡前使用。合并角膜溃疡患者建议应用眼贴和硼酸软膏。环孢素滴眼乳剂在一些患者中有效。

非甾体类药物和羟氯喹用于控制关节症状。肾小管酸中毒患者建议口服碳酸氢钠。激素和免疫抑制剂不推荐常规应用，只用于治疗病情进展迅速或合并系统性血管炎时。

7 预后

本病预后良好，多进展缓慢。中枢神经病变、恶性淋巴瘤、肾小管受损伴肾功能不全及进行性肺纤维化的患者预后差。