上尿路尿路上皮癌Ki-67蛋白表达与患者预后的关系

温 爽 王红龙 刘志敏 刘天卿*

（大连市友谊医院，辽宁 大连 116001）

上尿路尿路上皮癌（upper tract urothelial carcinoma，UTUC）是发生于肾盂和输尿管的尿路上皮癌。其发病率低，预后较差。寻找UTUC预后相关的分子标志物有助于评估患者预后。Ki-67能准确反映细胞增殖情况[1]。目前国内关于UTUC中Ki-67表达情况的研究极少。因此，本研究回顾性分析Ki-67蛋白表达与UTUC患者临床病理特征及预后的关系。

1 资料与方法

1.1 材料：收集2008年～2017年我院确诊的UTUC病例82例，其中男性43例，女性39例，平均年龄为61.2岁；肿瘤位于左侧39例，右侧43例；肾盂46例，输尿管32例，肾盂和输尿管4例；无淋巴结转移73例，淋巴结转移9例；肿瘤分期Tis-T1期25例，T2～4期57例。所有患者术前均未接受放化疗。

1.2 方法：采用免疫组织化学Max Vision法。用已知阳性切片作为阳性对照，PBS取代一抗作为阴性对照。Ki-67抗体、二抗及DAB显色试剂盒均购自福州迈新生物技术有限公司。

1.3 结果判断：肿瘤细胞核出现棕黄色颗粒为阳性细胞。计算阳性细胞占所有肿瘤细胞的比例。Ki-67蛋白阳性率≥20%为阳性表达。

1.4 统计分析：采用SPSS 20.0统计软件进行Chi-Square、Kaplan-Meier生存分析及COX回归。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 Ki-67蛋白表达与UTUC患者临床病理特征的关系：在82例标本中，高表达Ki-67蛋白的肿瘤为27例（32.9%）。Ki-67蛋白阳性表达率与病理分期呈明显正相关（P＜0.05），与患者性别、年龄，肿瘤部位、病灶数量及淋巴结转移均无明显相关关系（P＞0.05）。

2.2 Ki-67蛋白表达与UTUC患者OS和DFS的关系：Kaplan-Meier生存分析显示，淋巴结转移和Ki-67蛋白高表达与UTUC患者总生存期缩短相关（P＜0.05）。多因素分析显示Ki-67蛋白高表达是独立的OS的预后因素。Kaplan-Meier生存分析显示，Ki-67蛋白高表达者的疾病无进展生存期明显缩短（P＜0.05）。多因素分析显示Ki-67蛋白高表达是独立的DFS的预后因素（表1）。

3 讨 论

Ki-67蛋白广泛表达于增殖期细胞而不表达于静止期细胞的特性，使其成为评估细胞增殖的较好指标。Ki-67阳性表达率越高，患者预后越差[2]。冯蕾等分析了202例非小细胞肺癌患者的Ki-67增殖指数，发现增殖指数是NSCLC预后相关的生物标志物[3]。此外，Ki-67蛋白表达与胃癌的淋巴结转移、患者预后等明显相关，其高表达能够提示肿瘤复发及转移的风险增加，为判断患者预后提供帮助[4]。

本研究的结果显示，UTUC中Ki-67蛋白表达增高比例为32.9%。然而文献报道的数据高于本研究的结果，从53%到88%不等，可能与样本量大小、Ki-67的阈值选择等有关。此外，我们还评估了Ki-67蛋白表达与UTUC患者临床病理特征的关系，发现Ki-67蛋白在有肌层浸润的肿瘤（T2-T4）中的表达明显高于无肌层浸润的肿瘤（Tis-T1），提示该蛋白的表达增高可能与肿瘤侵袭性有关。Krabbe等学者认为Ki-67蛋白表达率在PT1UTUC中为14.9%，在肌层浸润UTUC中为60.8%，并以20%作为Ki-67蛋白的表达阈值，本研究的结果与Krabbe等学者的相似[5]。因此，推测Ki-67蛋白的阳性可帮助评估UTUC生物学行为，判断患者预后。多因素分析显示Ki-67蛋白表达增高与UTUC患者的OS和DFS呈显著的正相关，这提示Ki-67蛋白可以作为UTUC的独立预后因素。李云等人标记了52例肾盂尿路上皮癌 Ki-67蛋白的表达情况，分析了该蛋白的表达与临床病理特征的关系，认为Ki-67蛋白的表达增高是患者DFS和OS缩短的独立的预后指标，本研究的结果与李云等结果相似[6]。

表1 UTUC患者OS和DFS的COX单因素和多因素分析

然而关于Ki-67蛋白表达与UTUC患者预后关系的研究中，也有学者得出了与本研究结果并不一致的结论。Hayashi对171例RNU术后的UTUC患者进行了分析，认为Ki-67蛋白的表达不是预测患者OS的独立预后因素[7]。这种差异的产生可能与种族、性别等、Ki-67阈值、技术平台等有关。鉴于有关Ki-67蛋白与中国人中UTUC患者预后关系的研究极少，缺乏大规模样本的研究，期待将来扩大样本进一步研究和阐述。综上所述，Ki-67蛋白高表达可能与UTUC进展快，患者生存时间短相关。检测Ki-67蛋白对UTUC患者的判断预后有参考价值。