64例原发性肺低度恶性神经内分泌肿瘤的临床特征和预后分析

华 影 齐洁琳 郭其森

（山东省肿瘤防治研究院内科，山东 济南 250117）

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumors，PNETs）是异质性强的一大类实体肿瘤，其病理类型分为：典型类癌（typical carcinoid，TC）、不典型类癌（atypical carcinoid，AC），大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine cancer，LCNEC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。SCLC和LCNEC恶性程度高，AC和TC恶性程度低，发病率也低，约占肺部肿瘤的不足0.5%[1]。由于发病率低，大样本的临床报道少，治疗经验多来自单中心的回顾性分析，对其临床表现、治疗和预后因素缺乏深入了解，未形成统一的治疗规范。本文对我院64例低度恶性神经内分泌肿瘤患者的资料做回顾性研究，分析其临床特点及预后影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料：收集山东省肿瘤医院2010年1月至2015年12月病理证实的，资料完整的肺类癌患者共64例。

1.2 观察指标和随访：总结患者临床特点、影像学表现、分期、治疗方法、随访结果。患者生存期为开始治疗日期到死亡或者末次随访日期，随访时间截至2017年12月。肿瘤分期参考美国癌症联合会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第7版肺癌分期标准。

1.3 统计学方法：统计分析采用SPSS19.0统计软件。计数资料采用卡方检验。选择年龄、性别、肿瘤部位（中心型及外周型）、病理类型（TC与AC）、肿瘤T分期、N分期等作为变量因素，应用Kaplan-Meier生存曲线及Log-rank单因素检验分析生存时间及预后相关因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者资料：男性38例，女性26例，男∶女=1.46∶1，中位年龄60（37～78）岁。有吸烟史39例（60.9%，29/64），TNM分期情况：Ⅰ期4例，Ⅱ期4例，Ⅲ期5例，Ⅳ期16例。TC及AC在性别、吸烟状况、肿瘤部位上无统计学差异，见表1。

表1 64例癌患者一般资料

2.2 临床特点：首发症状为咳嗽咳痰（38/64），胸痛（8/64），痰中带血（7/64），腰痛（6/64），5例为查体时发现，其他症状包括声音嘶哑、进行性吞咽困难、腹部包块。全部患者从发现症状到就诊时间为5 d～1年，平均3.5个月。

2.3 影像学表现：所有的患者治疗前均有CT资料，CT影像资料特征缺乏特异性，与腺癌的外观相似。周围型病变最常见的特征是圆形或卵圆形肺结节，边缘光滑或分叶；中心型病变与其他中心型肺癌影像学表现类似。64例不典型类癌中，45例为周围型，29例为中央型，30例位于右肺，34例位于左肺，平均肿瘤直径为3.3 cm。

2.3 治疗方法：64例患者中，22例（Ⅰ期10例，Ⅱ期12例）接受外科手术治疗，其中8例术后行辅助放化疗，4例术后行单纯辅助化疗；42例患者（Ⅲ期20例，Ⅳ期22例）未接受手术治疗，21例行放化疗，21例行单纯化疗。化疗方案以顺铂或卡铂为主的二联药物（依托泊苷、吉西他滨），完成2～14个周期。

2.3 病理及免疫组化：所有患者均行组织活检经病理确诊。根据WHO2015年病理分型标准，肺类癌以核分裂象和是否存在坏死进行区分：核分裂象2～10个/10高倍镜视野，部分伴有坏死为不典型类癌。免疫组织化学结果：Syn、CgA、TIF-1阳性表达率分别为87.5%（56/64）、78.1%（50/64）、75.0%（48/64）。广谱细胞角蛋白CK、TTF-1大多阳性，分别为57.8%（37/64）、62.5%（40/64）。Ⅰ期和Ⅱ期Ki-67表达分布2%～45%，Ⅲ期和IV期Ki-67表达分布5%～90%。

2.4 生存率和预后：所有患者采用电话和（或）门诊复查方式随访，随访期为自确诊之日至末次随访日或死亡时间。所有患者中位随访时间23（11～104）个月，典型和不典型类癌的总体1年生存率分别为100%（14/14）、80%（40/50），3年生存率为85.7%（12/14）、22%（11/50）。有14例手术治疗的患者至随访结束时均健在，术后转移主要出现在肾上腺、脑、骨、肝转移。治疗方式（P=0.017）、T分期（P=0.01）、N分期（P=0.02）、TNM分期（P＜0.05）是影响预后的因素。见表2。

3 讨 论

肺神经内分泌肿瘤（pulmonary neuroendocrine tumor，PNET）起源于支气管肺黏膜的Kultchitsky细胞，约占肺部恶性肿瘤的20%～25%[2]。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）于2004年根据生物学行为将肺NET分为典型类癌（typical carcinoid，TC）、不典型类癌（atypical carcinoid，AC），大细胞神经内分泌癌（large cell neuroendocrine cancer，LCNEC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）。TC和AC较罕见，生物学行为偏向惰性，根治性手术切除是早期病变治愈的唯一方法，但是晚期转移的患者放疗和化疗疗效不佳，缺乏明确的靶向药物治疗，预后差，综合治疗方案尚无统一意见，是近几年研究的热点。

表2 64例癌患者治疗和病例资料

在组织学方面，类癌的诊断依赖细胞核分裂数及是否有坏死，Syn、Cga是特异性和敏感性较高的神经内、分泌标志物。本研究显示，Syn、CgA、TIF-1阳性表达率分别为93.1%、82.7%、75.9%。Ki-67范围变化较大，为2%～90%。有报道称肺类癌以中心型肺癌多见[3]，本文研究显示，周围型占70.3%。手术切除是治疗早期肺典型类癌的主要手段，术后根据病情辅助治疗，10年生存率可达56%[4]，5年生存率可达60%～75%[5-6]。但本组患者1、3年生存率分别为96.6%、27.5%，3年生存率低可能与III期和IV期患者比例高（65.6%）有关。本研究的患者在就诊时，有42%的AC出现远处转移；而TC则有7.1%出现远处转移，说明AC的侵袭性较TC强，预后更差。

中晚期患者治疗方法包括：化疗，生物疗法（生长激素类似物、干扰素），靶向治疗（抗血管内皮生长因子vascular endothelial growth factor，VEGF，雷帕霉素靶蛋白mammalian target of rapamycin，mTOR等）。肺类癌常用的化疗方案为阿霉素，5-FU，顺铂，VP-16为基础的联合化疗方案，缓解率为30%左右[7]，Wirth等[8]研究了18例类癌患者，化疗的总体有效率为20%，中位生存时间20个月（0～50个月）。本组患者的中位生存时间为23个月，共有22例手术治疗的患者，8例术后行辅助放化疗，有2例分别在18个月和40个月出现肾上腺和骨转移，4例行术后放化疗，有1例在50个月出现肝转移，但由于病例少，不能明确术后治疗的最佳方案。肺类癌患者约30%有激素引起的相关症状，表现为类癌综合征，可有腹泻和面部潮红等表现，近年来研究发现，生长激素类似物（奥曲肽）是治疗类癌综合征的有效药物。但本研究中的患者均未出现类癌综合征表现。靶向治疗方面的研究主要包括：贝伐单抗，是一种抗血管内皮生长因子（VEGF）的单克隆抗体，Yao等[9]的研究显示，427例晚期神经内分泌肿瘤患者被随机分配到贝伐单抗+奥曲肽组或干扰素-α-2b+奥曲肽组，中位PFS分别为15.4个月、10.6个月（P=0.33）。mTOR受体抑制剂，Duran报道[10]了21例类癌和15例胰腺神经内分泌肿瘤患者，应用mTOR受体抑制剂，总体中位疾病进展时间为6个月，1年的总体生存率为71.5%。RADIANT-2实验[11]研究了依维莫司10 mg/d+长效奥曲肽30 mg/28 d方案，对比安慰剂+长效奥曲肽30 mg/28 d方案，共入组429例患者。结果显示依维莫司联合长效奥曲肽组的中位无进展生存期为6.4个月，有显著获益。PD-1与PD-L1在多种肿瘤，如非小细胞肺癌、黑色素瘤、肝癌、肾癌等肿瘤中表现出现良好的疗效。李明彪的研究显示[12]，类癌组织中的PD-1与PD-L1的表达率明显高于正常肺组织，应用PD-1/PD-L抗体的免疫治疗也许可以在类癌患者的治疗中获益。

4 结 论

尽管肺不典型类癌偏惰性，早期病变（Ⅰ期及Ⅱ期）采取手术为主的综合治疗可获得很好的治疗效果，但Ⅲ期和Ⅳ期的不典型类癌预后差。由于肺不典型类癌发病率极低，多数报道源于回顾性分析，缺乏基于大样本的临床指南，在化疗方案、靶向治疗、免疫治疗的合理选择上，需要积累更多病例进行深入探讨。