经颅磁刺激技术在脊髓损伤后痉挛中的应用机制进展

贾晋瑄，吴毅

复旦大学附属华山医院康复医学科，上海市200040

根据世界卫生组织2013年流行病学统计[1]，每年全球约有50万人发生脊髓损伤，其中90%为外伤性，并且常见于青年期，脊髓损伤常对患者的生活造成长期的影响。脊髓损伤患者常见症状包括运动障碍、神经痛以及痉挛，超过65%的脊髓损伤并发肢体痉挛[2]。

1 脊髓损伤后痉挛状态的机制

脊髓损伤后痉挛的表现包括被动牵伸时抵抗增加、折刀现象、腱反射增加、踝阵挛、屈肌和伸肌痉挛等。其核心表现是肌张力兴奋性增加，这是由于肌梭异常活动所致。肌梭异常活动的机制可概括为由于脊髓下行的抑制性冲动消失，导致梭内肌与梭外肌形成的反馈及前馈环路的平衡发生改变[3]。

1.1 脊髓损伤后痉挛状态的统计

脊髓损伤后是否会发生肢体痉挛，可由美国脊髓损伤协会(America Spinal Injury Association,ASIA)的脊髓损伤严重程度分级(ASIA Impairment Scale,AIS)，结合脊髓损伤的损伤水平得知[4]。颈段脊髓损伤的患者中，AIS评分A级的有93%发生痉挛，B～D级的则有78%发生痉挛；胸段脊髓损伤患者中，AIS评分A级的有72%会发生痉挛，B～D级的则有73%发生痉挛[5]。

1.2 脊髓损伤后神经环路的改变及其机制

脊髓损伤后数周或数月，损伤平面以下的神经元及其通路通过增加其内源兴奋性以适应损伤平面兴奋性的消失，表现为残余肌力增加、H反射恢复以及屈肌反射恢复及亢进。脊髓损伤后的改变可以分为三大部分：运动神经元的改变、传入运动神经元的信号改变和肌肉组织的改变。

1.2.1 运动神经元的改变

脊髓损伤后，会进入脊髓休克期，Ditunno等[6]将其分为四个阶段：①最初24 h表现为肌肉松弛、麻痹以及反射完全消失；②损伤后1～3 d H反射以及浅反射恢复并且出现足跖反射；③损伤后4 d至1个月，表现出所有反射逐渐增强而足跖反射消失；④出现反射亢进、阵挛以及痉挛。脊髓休克大约会持续1～6个月。

导致脊髓休克的因素包括：①运动神经元的静息膜电位轻微超极化，表现为脊髓损伤患者的F波较难引出[7]；②H反射恢复而腱反射不恢复则是由于γ神经纤维传导降低所致[8]；③运动神经元电压依赖性钠-钙持续性内向电流(persistent inward currents,PICs)的消失。其中，PICs消失为最主要的因素是，其导致突触的输入信号无法被放大，以及运动神经元无法被持续性激活[9]。PICs是由对河豚毒素敏感的持续性钠通道以及对尼莫地平敏感的L型钙通道(低电压激活并且缓慢失活)组成，能放大突触输入信号以及持续去极化，从而产生平台电位，使运动神经元可以持续自我激活[10]。运动神经元PICs的重现使残余肌力增加并产生痉挛，PICs中的L型钙通道会产生一个持续性的平台电位，而钠通道在动作电位超极化之后活化，并使膜电位达到阈值，引起下一个动作电位[11]。因此，脊髓损伤后给予一个短暂、低阈值的刺激，即会由于PICs的作用而引起长时程、非随意的活化。

1.2.2 传入运动神经元的信号改变

除运动神经元之外，运动神经元前的感觉传入也会有相应的改变，导致痉挛肌肉运动神经元的兴奋性增加。包括以下几方面。

①抑制性突触后电位(inhibitory post-synaptic potential,IPSP)的下降或消失，且转为长时程的兴奋性突触后电位(excitatory post-synaptic potential,EPSP)，大于500 ms的EPSP即可兴奋运动神经元PICs的L型钙通道而造成持续性激活[12]，因此，脊髓损伤后EPSP的出现可以引起PICs的作用；由于运动神经元中枢下行系统以及内源性抑制缺失，导致肌痉挛。

②突触前抑制明显下降：突触前抑制的下降是经由初级传入去极化的中间神经元(primary afferent depolarization interneurons,PAD INs)调控传入运动神经元的效应。PAD INs起到抑制突触前抑制的作用，其机制与γ-氨基丁酸(gamma-aminobutyric acid,GABA)A受体以及GABAB受体相关，GABAA受体借由使氯离子外流导致去极化，造成传播动作电位减小，从而导致钙内流相应的减少，降低神经递质的释放；GABAB受体则直接调控钙离子通道而减少神经递质的释放[13]。以比目鱼肌为例，突触前抑制可以经由接收比目鱼肌、胫骨前肌(拮抗肌)以及对侧股四头肌的Ⅰa传入神经纤维传入信息的PAD INs调控[14]。

③脊髓损伤后拮抗肌的交互抑制作用下降：交互抑制是由拮抗肌的Ⅰa传入神经纤维传入，正常情况下，可以避免与拮抗肌同时收缩[14]。

④屈肌撤回反射：屈肌反射传入(flexor reflex afferent,FRA)通路是由刺激关节以及表皮引起同侧屈肌和对侧伸肌的兴奋，以及同侧伸肌的抑制[15]。正常情况下，长时程的FRA反应需要较强的刺激引起。在脊髓损伤后，小刺激亦可引起长时程的FRA反应[16]。

1.2.3 肌肉组织的改变

脊髓损伤后，不仅是神经组织，肌肉组织也会进行适应性改变，包括肌肉萎缩以及肌纤维组成改变两部分。肌肉萎缩表现为肌小节的数量减少并且被结缔组织所取代[17]。肌纤维的组成改变表现为具有抗疲劳能力的肌纤维组成下降，而易疲劳的肌纤维组成增加[18]。对于完全性脊髓损伤患者，整个转变的过程需2～6年[17]。

1.3 脊髓损伤后痉挛状态的特征症状

痉挛状态由数个上运动神经元损伤所致的症状组成，以继发于脊髓反射兴奋性增加的牵张反射亢进为特征，由内源性及外源性痉挛状态组成，而内源性痉挛状态又可再细分为位相性和强直性痉挛状态两部分。内源性强直性痉挛状态的表现为被动牵张肌肉时肌张力增加，以速度依赖性为特征；内源性位相性痉挛状态表现为腱反射亢进及阵挛；外源性痉挛则以屈肌痉挛为主[19]。

脊髓损伤所引起的痉挛状态以阵挛、屈肌痉挛以及伸肌痉挛为特征表现[20]。阵挛是肌肉不自主的节律性收缩而引起的远端关节震荡，主要认为是牵张反射反复兴奋所导致，但有研究认为是脊髓内中央震荡激活α运动神经元所致[21]。屈肌痉挛指表皮刺激后引起的关节屈曲运动[15]，是由于脊髓损伤后下行的抑制信号减弱，导致较小的外界刺激也可以引起屈肌撤回反射[22]。伸肌反射指在改变髋关节位置后所导致的腿部多个关节的伸肌收缩，属于内源性强直性痉挛状态，肌张力增加是由于肌肉组成成分改变以及去神经增敏状态所致[23]。

1.4 脊髓损伤后痉挛状态康复治疗概况

当痉挛发展到痉挛状态而影响活动，并引起疼痛、卫生问题时，需要对痉挛状态进行治疗。脊髓损伤后由于脊髓下行系统中断，导致肌肉脊髓之间通路的适应性改变，逐渐发展为痉挛状态。目前临床上常用的治疗包括抗痉挛药物、运动及物理治疗、神经阻滞和手术等[24]，多是以改变肌肉与脊髓之间通路为治疗策略，往往效果不明显。D'Amico[23]等认为，将治疗目标放在提高脊髓下行系统的活性应该可以取得更好的疗效。

2 经颅磁刺激(transcranial magnetic stimulation,TMS)改善脊髓损伤后痉挛状态

脊髓损伤后痉挛状态康复治疗主要目的在于改善痉挛状态的同时促进肢体的主动运动，这对于传统抗痉挛治疗而言是相互矛盾的。而TMS可以促进突触的可塑性，因此可以借由重复TMS激动皮质脊髓束神经元，达到诱导脊髓神经元长时程改变的效果。

2.1 TMS的治疗机制概述

TMS利用置于头颅表面的通电线圈产生磁场，通过磁场作用于皮层神经，产生感应电流，以改变其动作电位，影响皮层兴奋性[25]。磁场产生的电场则会使神经元细胞产生长时程增强(long-term potentiation,LTP)或长时程抑制(long-term depression,LTD)，从而促进突触的可塑性[26]。根据刺激释放数目及频率可将TMS分为单刺激(single pulse TMS)、成对刺激(pairedpulses TMS)和重复经颅磁刺激(repetitive transcranial magnetic stimulation,rTMS)[27]三类。因为TMS的治疗过程中的无创性及患者不适感较低，此技术已广泛应用于临床。

2.2 TMS治疗脊髓损伤后痉挛状态的研究现况

Benito等[28]对17例C4～T12脊髓损伤患者进行15 d强度90%静息运动阈值(resting motor threshold,RMT)、20 Hz-rTMS治疗，结果显示改良Ashworth量表分级在治疗后2周仍有改善，但是此研究未进行神经生理指标的检测。Kumru等[29]对15例C5～T12脊髓损伤患者进行连续5 d强度90%RMT、20 Hz-rTMS治疗，结果显示改良Ashworth量表(modified Ashworth Scale,MAS)、视觉模拟评分(Visual Analogue Score,VAS)、改良Penn痉挛频率量表(modified Penn Spasm Frequency Scale,MPSFS)、脊髓痉挛评估工具(Spinal Cord Assessment Tool for Spasticity,SCAT)以及脊髓损伤痉挛评估工具(Spinal Cord Injury Spasticity Evaluation Tool,SCI-SET)等量表评定，在rTMS治疗后有明显改善，提示rTMS可以改善脊髓损伤后痉挛状态患者的症状，而H反射、T反射等神经生理指标于治疗前后并无明显差异。

目前的临床研究中，在TMS干预后证实T反射有所改善的疾病为多发性硬化后痉挛的患者[30]，但多发性硬化的病灶分散于中枢神经系统，与脊髓损伤的病灶分布方式不同，这可能是造成无法应用H反射评估脊髓损伤后痉挛状态的原因。此外，Huang等[31]对健康人群进行θ波刺激(Theta burst stimulation,TBS)，发现运动诱发电位(motor evoked potential,MEP)被抑制但是并没有对H反射造成影响。Di Lazzaro等[32]检测1例在硬膜下植入电极的慢性脑卒中患者的皮质脊髓束神经元发现，间歇TBS(intermittent TBS,iTBS)干预后会增加晚期I波的波幅，提示其作用于皮质脊髓束中的多种神经元，包括爆发性中间神经元以及抑制性中间神经元等，其中抑制性中间神经元的兴奋性增加在缓解痉挛状态中有重要的作用，但H反射的反射弧中并没有抑制性中间神经元，由此可以推测，H反射并不能很好地反映rTMS缓解痉挛状态的效果。

Nardone等[33]对9例颈椎或胸椎损伤后痉挛的患者进行2周(每周5 d)强度90%RMT、20 Hz-rTMS的交叉对照研究，研究结果显示MAS、SCATS等临床量表评定患者的痉挛状态在干预结束后有明显改善。此外，Nardone等针对患者的返回抑制进行条件化H反射评定，结果显示，rTMS治疗后，被试者的条件化H反射的平均百分比较基线下降。返回抑制于脊髓损伤后痉挛状态中的机制如前所述，其中，中枢神经系统借由返回抑制通路上的抑制性中间神经元参与其调控，此研究结果证实rTMS治疗脊髓损伤后痉挛状态的机制：rTMS刺激经皮质脊髓束下传并增加抑制性信号的输出，从而降低脊髓节段的兴奋性而达到降低四肢痉挛状态的效果。

Korzhova等[34]对以TMS治疗各种疾病所致痉挛的文献进行Meta分析，入选6项试验共149例患者，发现高频TMS刺激M1区治疗病灶位于脊髓水平的痉挛有效(证据水平B级)，并且TMS治疗脊髓水平所致痉挛的效果优于脊髓以上水平所致痉挛的效果。

3 小结

脊髓损伤患者常见症状包括痉挛、神经痛和运动障碍[35]，其中痉挛对脊髓损伤患者的预后及生活质量造成巨大影响。目前痉挛状态的治疗首选抗痉挛药，并辅以运动疗法、物理治疗等。TMS作为一种无痛性、非侵入性的物理治疗方法，亦作为康复治疗的手段之一，应用于痉挛状态的辅助治疗，在治疗脊髓损伤患者的临床研究报道中未见有治疗后的副作用，可能是由于应用的时间不长而没有足够的安全数据。在TMS治疗其他疾病的相关临床研究中，相关副反应包括头晕、短暂头痛、晕厥等，皆为可逆性的副反应，即时停止TMS并给予相关处理后并未造成永久性损害。目前关于TMS治疗脊髓损伤后痉挛状态患者的临床研究很少，并且大多数的研究结果停留在临床量表评定的主观结果，关于其神经生理指标的评定或是其治疗机制的临床研究也非常少，未来还有待进一步的研究。

此外，自2005年Huang等[31]推出TBS治疗模式以来，TBS广泛应用于多种研究，目前尚未有关于TBS治疗脊髓损伤后痉挛状态患者的研究报道。TBS相较于rTMS而言，每次的刺激时间较短，若证明其有疗效，对于无法长时间维持静止状态的一些痉挛患者而言可能是较佳的选择。目前TBS在脑卒中、多发性硬化的痉挛状态患者中已有研究证明其疗效[30,36]。因此，关于TBS应用于脊髓损伤后痉挛状态患者的治疗亦是未来的研究方向。