颈动脉粥样硬化斑块CEUS研究进展

王 琦，闫国珍

(包头医学院第一附属医院超声科，内蒙古 包头 014010)

我国脑血管疾病发病率呈逐年增长趋势[1]，脑卒中发病率、患病率、死亡率和伤残调整生命年均呈上升趋势。颈动脉粥样硬化是脑血管疾病众多致病因素中重要和常见的一环。研究[2-3]表明，颈动脉粥样硬化斑块的稳定性与多种因素关系密切，如斑块硬化程度、斑块内新生血管量、脂质核心的大小、炎性改变程度等，而斑块稳定与否与斑块引发的继发改变(如斑块溃疡、内出血、破裂)以及心脑血管事件的发生存在明显正相关。CEUS技术目前已广泛应用于多个领域，其在颈动脉粥样硬化斑块研究领域亦取得了一定进展。本文对CEUS在颈动脉粥样硬化斑块的应用现状及进展进行综述。

1 二维超声评价颈动脉粥样硬化斑块

二维超声评价方法：以二维声像图中的胸锁乳突肌回声为参照，依据回声强弱将粥样斑块分为低回声斑、等回声斑、强回声斑和混合回声斑，其中混合回声斑定义为低回声或等回声斑块内有不伴声影的强回声部分[4]；并以斑块回声的强弱、斑块的二维形态、斑块表面纤维帽是否完整、是否菲薄等作为判定斑块稳定性的依据，斑块回声低、形态不规则、有溃疡凹陷、纤维帽菲薄、纤维帽不完整、无纤维帽等提示斑块稳定性差，即易损性强[5]。

2 CEUS评估颈动脉硬化斑块稳定性

2.1 CEUS的应用背景 血管新生是指原有毛细血管经内皮细胞激活而发生增殖、迁移，自现存血管基础上以芽生或非芽生形式构成新毛细血管或新毛细血管网的过程。Banger等[6]研究证实粥样硬化斑块内存在新生血管，Celletti等[7]进一步证实新生血管是不稳定斑块形成及继发改变的关键。因此，评估斑块内新生血管及斑块的稳定性，对于指导治疗、监测疗效和减少心脑血管不良事件的发生至关重要。超声造影剂采用六氟化硫微气泡，其直径为2～6 μm，小于血液中的红细胞，能自由通过毛细血管，到达有血液供应的器官和组织，是一种有效的血管示踪剂，使显示斑块内新生血管成为可能。魏立亚等[8]对比分析CEUS结果与颈动脉内膜剥脱术后硬化斑块的病理组织学结果，发现斑块内增强区域所占比例高的斑块在组织学上新生血管数量多，二者呈正相关，提示CEUS可反映斑块内新生血管情况，进而反映斑块稳定性。

2.2 CEUS半定量分析 目前多根据CEUS后斑块内部信号增强的程度将颈动脉斑块分为4个等级[4-5,9]：Ⅰ级，斑块无增强；Ⅱ级，斑块仅外膜增强，内部或少许星点状增强或少许线状增强；Ⅲ级，斑块内部及周边散在点状、线样、短条状增强，线状增强可贯穿大部分斑块，或有血液流动征(即造影动态图像中斑块内增强区域内可见流动的造影剂微泡)；Ⅳ级，斑块内部呈大片样增强、网格样增强或弥漫增强。斑块造影增强等级越高，斑块内增强信号越丰富，提示斑块稳定性越差。

Vicenzini等[10]发现低回声斑块内新生血管的增强程度比强回声斑块内的增强程度高，原因在于低回声斑块内部炎性反应比较活跃，斑块内新生血管数量多；而强回声斑块钙化较明显，其内部炎性细胞和新生血管数量少。孙海燕等[11]研究结果表明，CEUS对低回声斑块内部新生血管的检出率明显高于强回声斑块，形态不规则或者伴有火山口样溃疡的斑块较扁平斑块内部增强更显著。王慧梅等[12]研究表明CEUS为Ⅲ、Ⅳ级的颈动脉斑块的稳定性差，与前循环同侧脑梗死的发生率密切相关，提示判断颈动脉斑块CEUS增强程度可以在一定程度上有助于预测急性前循环脑梗死的发生。

2.3 CEUS定量分析 采用CEUS定量分析软件对数据进行分析时，首先选择2个ROI，分别位于斑块和对应的参考区(动脉管腔内)，斑块内ROI应适应斑块的大小和形状，如斑块内有二维图像显示的强回声区，在描记ROI时应避免覆盖，以排除异常数据造成的误差。启动分析软件，自动获得斑块和参考区(管腔)的时间-强度曲线，并可测量斑块和参考区的基础强度(basic intensity， BI)、增强后峰值强度(peak intensity， PI)、到达时间(arrival time， AT)、达峰时间(time to peak， TTP)、平均渡越时间(mean transit time， MTT)和AUC等指标[4]。

有研究者[4]利用CEUS数据，分别计算斑块及参考区的增强强度(enhanced intensity，EI；EI=PI-BI)，并进一步计算斑块与参考区EI的比率(Ratio值)，发现CEUS半定量法增强分级与定量参数Ratio值在评价颈动脉硬化斑块的增强程度方面的结果具有一致性。苏楠等[13]研究表明EI与斑块内新生微血管密度(microvascular density， MVD)具有相关性，可准确反映斑块内新生血管的情况，能评价斑块的稳定性。陈建梅等[14]研究证实软斑块组TTP和MTT低于、PI高于混合斑块组和硬斑块组，混合斑块组均低于硬斑块组，差异均有统计学意义(P均<0.05)，提示CEUS技术可无创提供参数成像与定量分析，有效评估斑块的稳定性。

3 CEUS评估颈动脉粥样硬化斑块稳定药物的疗效

他汀类降脂药可在降血脂作用的同时有效改善血管内皮功能，阻止血栓形成，抑制新生血管形成及抗氧化，并能稳定斑块，预防斑块继发改变的发生，降低脑血管事件的发生率。阿托伐他汀是临床常用的他汀类药物之一[15]。研究[16]表明应用CEUS评价降血脂类药物抑制斑块内新生血管生成效果具有可行性。而韩燕妮等[17]发现部分颈动脉斑块内新生血管治疗后改变与血脂下降水平并不同步，故认为不宜用血脂参数来推测斑块的稳定性变化和指导临床治疗。CEUS可通过显示斑块内新生血管的变化间接评估他汀类药物治疗前后斑块稳定性的变化情况。韩燕妮等[18]比较了他汀类药物治疗前后CEUS定量参数，发现其治疗颈动脉斑块有效，而在不同他汀类药物对比实验中，瑞舒伐他汀组的斑块积分、EI及AUC等定量参数均低于阿托伐他汀组(P<0.05)，提示瑞舒伐他汀疗效优于阿托伐他汀。

4 靶向微泡造影与超声介导的靶向治疗

4.1 靶向CEUS 超声分子成像的重点是帮助微泡找到“靶点”，并与之结合，发挥诊断或治疗作用。有学者[19]选取对动脉粥样硬化具有独立预测作用的靶向蛋白IL-18作为靶向目标进行研究，结果表明应用靶向微泡的实验组的CEUS增强强度高于应用裸微泡的对照组，且靶向微泡造影强度与斑块内IL-18蛋白表达相对量呈线性正相关。靶向微泡对颈动脉硬化斑块的显影能力优于传统裸微泡，早期诊断动脉硬化斑块的特异度及敏感度均较高，相信这项技术的深入研究及推广有利于降低患者病死率及并发症发生率。

4.2 超声介导靶向治疗 超声介导的靶向治疗将成为越来越多临床医师和研究者关注的焦点。已有研究者[20]在超声导向和位点特异性的药物递送系统方面进行深入研究。超声波是一种高能量机械波，而低频高强度超声波携带的能量最多，低频高强度超声对组织产生多种效应，如机械效应、空化作用及热效应等。利用超声波空化效应所产生的机械性损伤作用于血管管壁，可激活凝血机制，诱发斑块内新生毛细血管的损伤、破坏，达到减少斑块内血管的目的，从而改善斑块的稳定性，且加入超声造影剂微泡可以增强空化效应，从而进一步加强治疗效果[21]。因此，正确的超声治疗可以有效减小或控制斑块体积，同时改善易损斑块的稳定性，减少斑块相关脑血管事件的发生。

综上所述，随着各种超声新技术的涌现、超声造影剂微泡制备技术的不断进步以及CEUS技术的逐步完善，CEUS已成为筛查颈动脉硬化相关疾病的重要检查方法，在临床应用中发挥愈加重要的作用[22]。CEUS相关靶向治疗研究还刚刚起步，样本数据有待完善，将该项技术与其他检测技术有机结合，有望使其在临床上发挥越来越重要的作用。