妊娠期肝内胆汁淤积症药物治疗机制及进展

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川北医学院附属医院妇产科四川南充

妊娠期肝内胆汁淤积症(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是妊娠中晚期特有的并发症，临床上以皮肤瘙痒、黄疸、胆汁酸及肝酶异常为主要特征，其临床表现及生化异常在产后迅速消失或恢复正常。以往认为ICP孕妇预后良好，但近年来发现，ICP不仅可导致胎儿窘迫、宫内猝死及新生儿窒息等，同时也增加了孕妇并发子痫前期及妊娠期糖尿病等风险[1]。因此，缓解ICP患者临床症状、降低异常的生化指标、改善孕妇及围生儿不良结局是产科医生一向关注的重点。但目前ICP的发病机制仍未完全清楚，且尚无特异性治疗方法，目前临床常用的药物有熊去氧胆酸、S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱等。

1883年，ICP被Ahlfeld首次报道后，历经100多年，随着ICP的发病机制、流行病学及病因学等方面的研究逐渐深入，于1984年Frassa，1990年Bonfirraro等先后报道S-腺苷蛋氨酸(S-adenosylmethionine，SAMe)可作为ICP的有效治疗药物。1992年Palma,1994年Floreani等认为，对消胆胺、SAMe无效的ICP患者使用熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)治疗后，瘙痒症状明显缓解，且血清胆酸和丙氨酸氨基转移酶显著下降。随着对UDCA临床实验及分子机制的研究增多，循证医学显示，UDCA不仅可缓解瘙痒症状、降低胆汁酸水平，对改善围生儿结局同样也发挥了重要作用[2]。因此，UDCA为目前治疗ICP的一线用药，S-腺苷蛋氨酸、多烯磷脂酰胆碱常作为辅助用药。

1熊去氧胆酸

胆汁酸(bile acid, BA)毒性大小由其疏水性决定，疏水性越大，毒性越大，其顺序为：石胆酸(lithocholic acid，LCA)>脱氧胆酸(deoxycholic acid，DCA)>鹅脱氧胆酸(chenodeoxycholic acid，CDCA)>胆酸(cholic acid，CA)>熊去氧胆酸(UDCA)。有毒的疏水性BA的淤积可对肝脏、胎盘及胎儿组织器官造成严重损伤，导致不良妊娠结局。而亲水性的熊去氧胆酸，参与ICP治疗的作用机制有：①替代孕妇体内的有毒疏水性胆汁酸，增加亲水性；②刺激内源性胆汁酸分泌，降低肝细胞及血液中胆汁酸浓度；③恢复胎盘滋养细胞胆汁酸转运功能；④抗氧化应激、抗细胞凋亡；⑤免疫调节及抗炎作用[3]。

2006年Perez 等研究发现，疏水性胆汁酸诱导下，肝细胞、滋养细胞、肺泡细胞及心肌细胞等可通过氧化应激、细胞凋亡造成相应的组织器官结构、功能障碍。疏水性胆汁酸通过产生活性氧簇(reactive oxygen species，ROS)，引起氧化应激造成线粒体功能紊乱及内质网应激、激活死亡受体和刺激促炎因子产生等方式导致肝细胞损伤、凋亡和坏死。胎儿产生的胆汁酸通过胎盘运输到母体进行代谢，而ICP患者排泄能力障碍，胆汁淤积，导致母体、胎盘、胎儿三者胆汁酸水平均明显升高，除表现为母体肝功损害以外，并增加了母婴不良妊娠结局的发生。ICP胎儿的肺泡在胆汁酸刺激下，可发展为“胆汁酸性肺炎”，继而导致胎儿窘迫或新生儿呼吸窘迫综合症。同时，心肌细胞在有毒性胆汁酸作用下可发生节律性和收缩强度的改变，导致胎儿致命性的心律失常、心脏骤停甚至宫内猝死[4]。疏水性胆汁酸对围生儿造成严重影响，但目前对于胎儿不良结局的干预措施却十分有限。有研究发现，UDCA可降低母体-胎盘-胎儿三者的胆汁酸水平，且胎儿的下降程度大于母体下降程度，使胎儿免受胆汁酸的侵害，因此，UDCA不仅能降低母体血清胆汁酸水平，同时对防止胎儿窘迫、宫内猝死及新生儿呼吸窘迫综合症等也发挥了重要作用[5]。

此外，Perez研究发现ICP胎盘组织中过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化酶，谷胱甘肽-S-转移酶等抗氧化酶活性下降。由于机体抗氧化能力削弱，不足以抵挡有毒性胆汁酸的刺激，导致氧自由基蓄积过多，引发氧化应激反应，使胎盘功能严重受损，导致不良妊娠结局。而UDCA可抑制谷胱甘肽-S-转移酶活性下降，从而减少细胞氧化损伤；并且，UDCA可调节线粒体膜通透性，阻止凋亡调节因子从线粒体中释放，抑制滋养细胞凋亡；同时，ICP胎盘组织中促凋亡蛋白酶Bax-α、凋亡抑制蛋白Bcl-2、凋亡启动子Caspase-3等表达异常，介导滋养细胞凋亡，使胎盘功能障碍，而UDCA可使Bax-α/Bcl-2mRNA恢复正常，降低Caspase-3表达，进而抑制滋养细胞凋亡，维持胎盘的形态结构及运输功能，预防不良妊娠结局的发生。

近年来，UDCA的免疫调节作用也受到了广泛关注。妊娠是一种成功的半移植现象，其成功有赖于母-胎间免疫平衡。而ICP患者免疫功能紊乱，出现免疫排斥现象，CD4+T辅助淋巴细胞(Th1及Th2细胞)及其分泌的细胞因子在这一过程中起重要的调节作用。Th1分泌白细胞介素-1(interleukin-1, IL-1)、IL-12、γ干扰素(interferon-γ，IFN-γ)、肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α, TNF-α)等，介导细胞免疫；Th2分泌IL-4、IL-10等，介导体液免疫。正常妊娠时，母体趋向于Th2型细胞因子参与的体液免疫，而避免Th1型细胞因子参与的细胞免疫[6]。2002年彭冰等研究发现，ICP患者外周血中IFN-γ、TNF-α升高，IL-4降低，使母体免疫系统从Th2型向Th1型方向偏移，由体液免疫转向细胞免疫，使母胎之间产生排斥反应；且IFN-γ、TNF-α水平与胆汁酸呈正相关，反应了疾病的严重程度。TNF-α可通过增强免疫反应、细胞凋亡造成肝细胞、滋养细胞损伤；IFN-γ可介导超敏反应，对胎儿、胎盘造成损伤，并可促进TNF-α诱导细胞凋亡；IFN-γ/IL-4、TNF-α/IL-4比值升高，意味着胎儿被母体排斥，导致严重后果。

另外，Zhang等[7]、Liao等[8]指出，ICP患者在高胆汁酸刺激下，可触发免疫炎症反应，其机制可能与G蛋白胆汁酸受体1(G protein coupled bile acid receptor1，GPBAR1)激活磷酸肌醇激酶-3(phosphatidylinositide 3-kinase，PI3K)/核转录因子(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路，IL-4水平减少、TNF-α增多，使淋巴细胞粘附和转移，造成滋养细胞炎症反应，影响胎盘结构功能障碍有关[9]；然而，UDCA可与其他胆汁酸竞争性结合GPBAR1，进而抑制NF-κB的激活，使滋养细胞中炎症基因的转录受到抑制，发挥抑制胆汁酸诱导的炎症反应作用，阻止炎性损伤，维持胎盘正常功能，从而减轻免疫炎症反应所致的严重后果[10]。

2 S-腺苷蛋氨酸

S-腺苷蛋氨酸是人体内一种重要的辅酶，也是蛋氨酸在生物体内的活性形式。SAMe可通过转甲基作用改善细胞膜的流动性，促进胆汁排泄；通过转硫基作用参与谷胱甘肽的生成，促进肝细胞胆汁酸摄取，提高细胞解毒功能，增加抗氧化系统能力，清除氧自由基，防止或减轻肝细胞损害，同样，SAMe也具有抑制免疫炎症反应的作用。SAMe可通过下调NF-κB，减少促炎因子TNF-α的表达，同时诱导产生抗炎因子IL-10，抑制IFN-γ、TNF-α的合成，直接抑制免疫应答，防止肝脏免受炎症损伤[11]。

SAMe除了改善肝功以外，还具有良好的子宫平滑肌收缩抑制作用。ICP患者子宫平滑肌在胆汁酸刺激下，催产素受体及前列腺素F2α受体(prostaglandin F2α receptor，PTGFR2α)的表达增加，前列腺素E2受体(PTGER2)减少，引起子宫异常收缩，导致自发性早产[12]。2014年周凡等有实验从离体水平和动物模型整体水平分别证明了SAMe具有抑制子宫收缩的作用，阻止早产的发生。其作用机制可能是SAMe能降低TNF-α、转化生长因子-β(transforming growth factor-β，TGF-β)含量，抑制炎症诱导的子宫收缩，进而避免早产的发生。相关研究发现[3]，仅使用UDCA治疗的ICP患者早产率为28%，而同期联合使用UDCA及SAMe治疗的ICP患者早产率为10%，且血清中白细胞介素-12(IL-12)、白细胞介素-18(IL-18)水平较UDCA组明显降低，由此推测，加用SAMe治疗后早产率下降，可能与SAMe抑制免疫炎症反应，进而发挥良好的子宫平滑肌收缩抑制作用有关。SAMe可能成为治疗ICP并防止其早产的有效药物。

3多烯磷脂酰胆碱

多烯磷脂酰胆碱由大豆浓缩提取而来，是一种安全无毒的植物类药物，其主要活性成分为1,2-二亚油酰磷脂酰胆碱,是细胞膜的重要组成成分，其作用机制主要有：①修复受损的肝细胞膜，促进肝细胞再生；②减少氧化应激与脂质过氧化,减轻肝细胞损伤；③抑制肝细胞凋亡；④抑制肝星状细胞活化，防止肝纤维化。临床上，多烯磷脂酰胆碱通常作为UDCA和SAMe治疗ICP的辅助药物。

4联合用药

UDCA及SAMe作用机制的相似性及其差异性，使提高ICP治疗效果成为可能。研究发现，UDCA联合SAMe治疗的ICP患者，可通过对NF-κB/IκB-α(NF-κB抑制蛋白)及Th17/Treg平衡调节治疗ICP，且肝功下降程度及不良妊娠结局的改善显著优于单独使用UDCA治疗的患者[12]。可见，两种药物联合治疗可通过增强免疫抑制作用，抑制炎症因子生成，减少炎症细胞对肝脏的侵害，从而缓解瘙痒症状，改善孕妇及围生儿结局。循证医学显示，UDCA、SAMe联合用药缓解瘙痒症状(瘙痒评分)、降低生化指标(TBA、AST、ALT)及改善妊娠结局(羊水粪染、剖宫产率、早产率、新生儿出生体重、胎儿窘迫及新生儿窒息)均优于单独使用UDCA治疗ICP[2]。

临床上对于UDCA及SAMe不敏感，或病情严重的ICP患者常加用多烯磷脂酰胆碱。周丽华等人报道称，对于UDCA和SAMe联合治疗效果不佳者，加用多烯磷脂酰胆碱，患者瘙痒症状(Ribaha评分)、生化指标及妊娠结局较传统治疗方案(UDCA联合SAMe)明显改善，同时有研究认为，加用多烯磷脂酰胆碱后，患者血清中细胞信号转导因子-3(suppressor of cytokine signaling，SOCS-3)水平增加，SOCS-3在细胞因子和生长相关因子信号通路中起负性调节作用，可诱导NF-κB的转录和激活，使IL-12、TNF-α水平显著下降，减轻免疫炎症反应，提高ICP治疗效果，改善预后。另外，杜晓琴研究发现，加用多烯磷脂酰胆碱联合治疗ICP，可使患者血清中TGF-β、TNF-α、IL-17水平显著下降，抑制机体过度的炎症反应，维持免疫系统平衡。可见，UDCA、SAMe及多烯磷脂酰胆碱联合使用可提高ICP疗效。

5法尼醇

近年来，法尼醇X受体(farnesoid X receptor，FXR)激动剂成为了肝内胆汁淤积症研究的一大热点。法尼醇X受体是一种核受体，广泛分布于肠肝循环各组织中，在人胎盘组织中表达水平较低，胆汁酸在生理浓度下能激活FXR，因此也被称为胆汁酸受体。FXR基因敲出的小鼠表现出一种遗传性胆汁性肝病。FXR的激活可调控参与胆汁酸代谢的基因，如ABC转运蛋白家族，促进胆汁酸排泄。研究发现，ICP胎盘组织中FXR的表达增加，其可能是机体内存在的对抗胎儿胆汁淤积的保护机制。法尼醇X受体激动剂可使胆汁酸合成基因减少、转运基因表达增加，继而调控胆汁酸合成、转运及分泌功能；ICP患者易伴有脂代谢及糖代谢异常，且法尼醇X受体激动剂对糖类及脂质代谢的调节均有调节作用。此外，FXR激动剂还具有抗肝纤维化的作用，TGF-β1是肝纤维化的主要调节因子，FXR激动剂抑制小鼠肝实质坏死可能与TGF-β1及肝星状细胞活化减少，减轻炎症反应有关。

Wu等[13]将FXR激动剂用于治疗ICP小鼠，检测出小鼠血清、肝脏及羊水中胆汁酸水平均下降，同时还检测到抗氧化酶PRDX1和PRDX3高表达，FXR激动剂可通过诱导胆汁酸转运蛋白ABCB11(编码胆盐输出泵BSEP)、ABCC2(编码多耐药蛋白MDR2)和ABCB4(编码多耐药蛋白MDR3)表达，促进胆汁酸排泄；并激活了抗氧化酶PRDX1和PRDX3，保护胎盘滋养细胞免受氧化应激的损伤，维持胎盘正常功能，防止不良妊娠结局的发生。据报道，FXR激动剂奥贝胆酸为鹅去氧胆酸的半合成衍生物，现已用于慢性肝内胆汁淤积症性疾病临床试验，临床疗效良好，于2016年5月在美国批准上市[14]。因此，FXR激动剂可能会为UDCA应答不佳的ICP患者带来福音，但其用于治疗ICP的药理学、毒理学有待继续探究。

综上所述，UDCA、SAMe和多烯磷脂酰胆碱通过相似及不同的作用机制来治疗ICP，从而达到缓解瘙痒症状，降低血胆汁酸水平，改善肝功能，延长孕周，改善妊娠结局的目的。随着对ICP病因和病理生理机制的研究，以及更完善的药物临床试验，FXR激动剂可能是未来ICP治疗领域的新突破点，有望为ICP患者尤其是UDCA应答不佳的患者提供新的治疗途径。