黄芩有效成分治疗冠心病的实验研究进展*

柏 哲 祝海毅 何德英 任 毅

（重庆市中医院，重庆 400021）

冠心病病因病机属于本虚标实之证，本虚为气、血、阴、阳亏虚，病位在心，涉及肺、脾、肾；标实为血瘀、痰浊、气滞、寒凝，而尤以血瘀、痰浊被公认为最重要的病因病机之一。现代研究认为炎症反应在动脉粥样硬化发生、发展及造成斑块不稳定引发急性冠脉事件中扮演了重要角色。炎症反应与中医“毒”的认识不谋而合。瘀毒致病关系密切，一方面，毒邪致瘀可表现为毒邪煎熬血液，血凝成瘀，毒邪伤络，血溢成瘀；毒邪伤津耗阴，阴伤血滞为瘀；毒壅气机，血脉凝滞；热毒损脏，血行失司。另一方面，瘀血阻滞络脉，血行缓滞或瘀血不循常道，溢出脉外，瘀久不消，组织器官变性坏死，则蕴化成毒。“瘀”“毒”互生互结，坏血损脉，腐肌伤肉，贯穿于冠心病的整个病理过程，故冠心病的治疗应在活血化瘀的基础上加清热解毒药。黄芩为唇形科草本植物黄芩的干燥根，为清热燥湿常用药，李时珍的《本草纲目》中记载了黄芩性寒、味苦，归肺、心、肝、胆、大肠经，能清热燥湿、泻火解毒、止血、安胎。现代药理研究表明，黄芩中主要含黄酮类成分，包括黄芩素、汉黄芩素、黄芩苷、汉黄芩苷等。近年来，黄芩及其有效成分在防治冠心病发生和进展中取得了一定的成果，根据近年来文献报道，笔者就黄芩及其有效成分治疗冠心病的作用机制综述如下。

1 降血脂及抗动脉粥样硬化

高脂血症能够加速心血管动脉的粥样硬化，而防止动脉粥样硬化的有效途径便是降低血脂。研究发现，黄芩苷通过提高脂肪因子脂联素的表达来调节血脂，且具有改善高凝状态、内皮功能，抗炎的功效，进而干预动脉粥样硬化的发展［1]。黄芩苷能使动脉粥样硬化（AS）大鼠血清中TAFI水平下调，可以恢复机体的凝血纤溶系统的平衡，进而使血液中纤维蛋白（Fib）水平下降，起到延缓AS进程的作用［2]。周晓霞、周晓慧等研究表明，黄芩茎叶总黄酮能显著降低实验性高脂血症大鼠血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TAG）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）的水平，高脂血症是促进AS发生发展的重要因素，黄芩茎叶总黄酮（SSTF）可通过调血脂，抑制血管内皮细胞血管细胞黏附分子-1（VCAM-1）、主动脉细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达，抑制AS过程中炎症反应，从而发挥其抗AS作用［3-4]。蔺兆林研究发现，黄芩茎叶总黄酮能显著降低大白鼠总胆固醇浓度，提升载脂蛋白A1表达，降低肝脏中丙二醛（MDA）含量，提高血清超氧化物歧化酶（SOD）活性，在调整血脂及有效预防心血管疾病方面具有一定作用［5]。另有试验证明，黄芩素能明显降低高脂血症性脂肪肝大鼠血清 TC、TAG、LDL-C和FFA，升高血清HDL-C，也能降低肝组织中的TC、TAG含量和肝重系数；且明显降低肝组织中MDA的含量，提高SOD的活性，提示黄芩素可以通过降低自由基引起的脂质过氧化作用并提高机体清除自由基的能力从而防治高脂血症性脂肪肝［6]。

2 抑制心肌缺血再灌注损伤

黄芩苷治疗免疫反应与抗nf-e2相关因子2（Nrf2）抗体在的细胞试验表明，黄芩苷有效地破坏了Nrf2和kelch样ECH相关蛋白1（Keap1）之间的联系，增强了抗氧化反应元素的转录活性，证明了黄芩苷具有保护心肌细胞的作用［7]。在保护心肌细胞缺血再灌注损伤方面，黄芩素的作用强于黄芪苷，国内外研究发现，汉黄芩素通过减少缺血引起的心律失常和降低不可逆转的缺血再灌注损伤来保护心脏，这与抗氧化能力和抗炎作用有关［8]。进一步研究发现，心肌细胞缺血缺氧时，黄芩素在低氧状态下与O2-作用生成半醌自由基和过氧化氢（H2O2），少量H2O2通过可诱导的抗氧化防御机制引发细胞适应性反应对抗氧化应激作用；再灌注时，黄芩素可清除H2O2及其他氧自由基，还能恢复部分心肌细胞的功能［9]。试验证明黄芩茎叶总黄酮（SSTF）对缺血再灌注损伤诱导心肌细胞凋亡具有保护作用［10]。它的保护机制可能与Bcl-2蛋白ahd的表达上调与Bax蛋白表达的下调有关。研究表明，黄芩素预处理能显著地延缓心肌缺血/再灌注损伤实验大鼠心室期前收缩和心动过速的发生，并且抑制实验大鼠室性心动过速和心室颤动的发生率以及由缺血引起的死亡率。黄芩素在体内心血管保护作用减少了由缺血诱导的心律失常发生和不可逆的缺血/再灌注损伤，这与黄芩素的抗氧化和抗炎能力相关［11]。

3 抗炎和抗氧化

黄芩素抗氧化应激和抗炎症的特性是通过改善包括sod1/2和过氧化氢酶（CAT）在内的抗氧化酶活性，减少了活性氧（ROS）和MDA的生产，抑制了IL-1、IL-6、tnf1和pai1等炎症因子的表达，并抑制了nf-b信号。这些结果表明，黄芩素可能会减轻与糖蛋白相关的心肌细胞损伤［12]。试验证明，黄芩素可以防止溶血磷脂胆碱（lysopc）诱导的细胞死亡、产生 ROS，以及增加H9c2型心肌病心肌细胞内的钙离子浓度，黄芩素还降低 lysopc诱导细胞色素 c的表达，Casapase-3、Casapase-9以及erk1/2、JNK和p38的磷酸化。实验证明，黄芩素可抑制lysopc诱导的erk1/2、JNK和p38通路激活［13]。黄芩素预处理后，对于预防和终止缺血性心脏病如心肌梗死方面有潜在的益处，其作用机制可能为抑制了核因子κB的表达，并恢复了由异丙肾上腺素（ISO）诱导的促炎细胞因子、氧化应激反应表达的升高［14]。研究表明，黄芩素预处理能对急性心肌梗死产生心脏保护作用，其作用机制可能在于激活内皮一氧化氮合酶（eNOS）信号通路和抑制氧化应激反应［15]。另有研究表明，黄芩提取物预处理大鼠的心肌梗死范围显著降低，肝脏过氧化氢酶活性显著增加。黄芩提取物还可以增强乙酰胆碱诱导的血管舒张反应。黄芩提取物的心脏保护作用，可能与刺激过氧化氢酶活性和改善血管弹性有关［16]。

4 抑制心肌纤维化和血管平滑肌细胞增殖

黄芩素能抑制高血压大鼠的心脏纤维化，其作用机制可能可能是通过抑制左室前胶原蛋白Ⅰ、Ⅲ和12-脂氧合酶的表达，以及与减弱基质金属蛋白酶-9（MMP-9）和细胞外信号调节激酶（ESK）的表达和活性相关［17]。研究表明，黄芩素可抑制MMP-2和MMP-9的表达和活性，抑制心肌细胞凋亡和心肌纤维化。此外，黄芩素可抑制体外的异丙醇诱导的心肌细胞肥大和细胞凋亡。黄芩素可以调节Ca2+处理蛋白质的表达和活动，包括对钙蛋白激酶Ⅱ（CaMKⅡ）的磷酸化调节，以及钠钙交换蛋白的表达。黄芩素可能通过调制Ca2+处理蛋白来缓解心肌重建和改善心脏功能［18]。研究表明，黄芩素可能通过抑制丝裂原活化蛋白激酶-细胞外信号调节激酶（MEK-ERK1/2）信号通路，起到延缓由主动脉缩窄导致的心脏肥大和心肌纤维化的作用［19]。血管平滑肌细胞（VSMC）增殖是动脉粥样硬化、冠状动脉血管成形术后再狭窄等心脑血管疾病共同的病理基础，抑制VSMC异常增殖是逆转血管病变及防治心脑血管疾病的根本措施之一。而黄芩茎叶总黄酮就具有抑制VSMC增殖的作用，这可能与其抑制细胞增殖以及黏附分子表达有关；在通路的研究中发现黄芩苷可以特异性抑制丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路亚家族MEK/ERK1/2通路的活化从而抑制血小板源性生长因子（PDGF）诱导的VSMC增殖，以逆转血管重塑［20]。

5 抗凝血和抗血栓形成

据相关资料显示，黄芩中的黄芩素、汉黄芩素、白杨素及黄芩新素可有效抑制由花生四烯酸引起血小板的聚集作用［21]。黄芩的多种黄酮成分均能抑制血栓形成，黄芩中的木蝴蝶素可竞争性抑制凝血过程中维生素K3而发挥抗凝血作用，机理与抑制花生四烯酸的代谢有关［22]。黄芩也可以阻止由内毒素引起的弥漫性血管内凝血，主要作用机制为黄芩中的黄芩苷及黄芩素可有效抑制人体内的纤维蛋白原转化为纤维蛋白，且其作用效果强于阿司匹林，从而减少动脉粥样硬化的发生，降低心脑血管疾病的发生概率［23]。

6 扩张血管和降血压

黄芩苷静脉注射具有降压作用，多数学者认为其机制可能与阻滞钙通道有关［24]，认为黄芩苷可通过阻滞平滑肌细胞膜上的电压依赖型钙通道和受体操纵型钙通道抑制细胞内钙离子（Ca2+）浓度的增高，从而扩张血管、降低血压。另有研究表明［25]，黄芩苷能显著舒张由去甲肾上腺素（NE）及氯化钾（KCl）诱导收缩的血管，其舒张血管效应具有内皮依赖性和非内皮依赖性的特点，可能与抑制内皮细胞的前列环素途径及血管平滑肌细胞上的钙通道和K+-ATP通道有关。

黄芩素对离体大鼠肠系膜动脉平滑肌的作用具有浓度依赖性，在低浓度时表现为收缩作用，而在高浓度时则表现为松弛作用，其机制是抑制了蛋白激酶对平滑肌的收缩作用。同时，黄芩素对血压正常的大鼠影响不大，但能降低高血压大鼠的血压［26]。黄芩素还能通过扩张高血压大鼠血管、降低血压等途径发挥保护心血管的作用［27]。研究发现黄芩茎叶总黄酮对肾动脉狭窄高血压模型大鼠有显著的降压作用，对正常大鼠血压无明显影响［28]。另有研究表明，黄芩提取物还可增加乙酰胆碱诱导的血管扩张。通过刺激过氧化氢酶活性并改善血管弹性，起到保护心脏的作用［29]。

7 讨论与展望

黄芩对冠心病的药理作用涉及多个方面，具有良好的临床应用前景。综上所述，黄芩有效成分防治冠心病的作用机制包括降血脂及抗动脉粥样硬化、抑制心肌缺血再灌注损伤、抗炎和抗氧化、抑制心肌纤维化和血管平滑肌细胞增殖、抗凝血和抗血栓形成及扩张血管和降血压等方面的药理作用。但是，已知的黄芩治疗冠心病药理作用机制的研究中还存在一些不足。第一，对于黄芩药理作用机制在代谢调控方面、对离子/受体通道及对信号传导通路多个环节的影响研究还不多，将来的研究需多涉及这些方面；第二，目前的实验研究对于黄芩有效成分及剂量上的配伍研究还显得较为薄弱，这需要在今后的研究中予以加强；第三，临床上作用于冠心病的黄芩制剂比较少，临床应用不广泛，今后应依据黄芩的实验研究药理机制为基础，进行规范的临床随机对照研究，并将已有的循证医学证据推广应用于临床，充分发挥黄芩在冠心病治疗中的作用，充分发挥中医药“治未病”的特色优势，将黄芩的基础研究转化为临床效益，使广大患者获益。