下肢动脉钙化研究进展及其对下肢动脉硬化闭塞症介入治疗的影响

闫 斌，畅智慧，刘兆玉

(中国医科大学附属盛京医院放射科，辽宁 沈阳 110004)

随着我国社会人口老龄化进程加快，外周动脉疾病(peripheral arterial disease, PAD)的发病率呈逐年上升趋势[1]，且PAD与心血管疾病发病率和死亡率增高有关[2]。PAD中，下肢动脉硬化闭塞症(arteriosclerosis occlusion disorder, ASO)最为常见，在70岁以上人群中发病率达15%～20%，且男性患者多于女性[3]。血运重建是治疗下肢ASO的主要思路。相对于传统外科手术治疗，血管腔内介入治疗具有创伤小、并发症少、死亡率低等优点，目前己成为临床治疗下肢ASO的首选方法，且对介入治疗失败者仍可改用开放手术进行治疗[3-4]。血管钙化是ASO的特征性表现[5]，影响下肢ASO患者血管腔内介入治疗的预后，血管钙化越严重，截肢及全因死亡率越高[6]。正确认识并积极干预血管钙化对ASO的治疗具有重要意义。本文对下肢动脉钙化的分类、危险因素、发生机制等方面的研究进展及血管钙化对下肢ASO介入治疗的影响进行综述。

1 下肢动脉钙化的分类

血管钙化按其发生部位主要分为内膜钙化和中膜钙化，形成机制不尽相同，但可在机体中同时存在，甚至在同一动脉位置上同时存在[7]。血管内膜钙化相对更为常见，与脂质沉积和炎性因子刺激等有关，常见于大动脉，如主动脉、颈动脉，多局限于动脉粥样硬化斑块中[7-9]。血管中膜钙化也称Mönckeberg钙化，沿内弹性膜发生于平滑肌细胞周围，为血管壁中膜内的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cells, VSMCs)向成骨样细胞分化的结果[10]，常见于四肢中小动脉(如股动脉、腘动脉)[11]，是下肢ASO中血管钙化的主要原因[12]。

依据钙化灶直径，血管钙化可分为微钙化(或称为点状钙化，直径≤2 mm)与大钙化(直径>2 mm)。微钙化一般发生于内膜动脉粥样硬化斑块中，可增加斑块破裂的风险；大钙化则更常见于动脉中膜，常导致血管腔狭窄[13-14]。

2 下肢动脉钙化的相关危险因素

下肢ASO的主要病因为动脉粥样硬化，年龄增长是血管发生结构和功能改变的独立危险因素。随着年龄增长，血管舒缩次数不断增加，血管壁中的钙、脂质及胶原成分增多，平滑肌及弹力蛋白减少，最终导致血管壁出现钙化[15]。血管钙化的危险因素还包括高血压、高脂血症、糖尿病、慢性肾功能不全等[3,16]。此外，氧化应激等在内的炎症刺激及包括高钙血症、高磷血症在内的矿物质代谢异常也为血管钙化的危险因素[16]。Huang等[6]回顾性分析82例有症状的PAD患者的下肢动脉钙化情况，结果显示年龄、糖尿病和高脂血症为下肢血管钙化的独立危险因素。Ohtake等[17]报道，炎症与冠状动脉钙化的发生及进展有关，以C反应蛋白为代表的炎症因子为下肢动脉钙化的独立危险因素[18]。

3 下肢动脉钙化的发生机制

血管钙化是一个活跃且复杂的过程，既往认为引发血管钙化可能的病理生理学机制主要为血清钙和磷水平升高，加之机体对钙化过程抑制不足，从而发生钙盐沉积，最终导致钙化形成[19]；而目前普遍认为血管钙化的形成类似于骨形成中所发生的主动调控过程，是巨噬细胞和VSMCs向成骨细胞分化的细胞内分子进程[20]。VSMCs通过向成骨细胞分化并产生基质囊泡,致使血管壁中磷酸钙沉积，在介导血管钙化中具有不可或缺的作用[21]。血清中钙和磷水平改变或局部产生的炎症刺激、内源性VSMCs钙化抑制剂(如基质Gla蛋白，焦磷酸盐和诱导型骨桥蛋白抑制剂)和循环抑制剂(如胎球蛋白A)丢失均可促进血管壁中VSMCs向成骨细胞分化[22]。

4 检测及定量评价

常规X线、CT检查均可用于下肢血管钙化的检测，但对微钙化的检测较为困难。动脉粥样硬化斑块内存在微钙化可增加斑块不稳定性，使其更易破裂[8,23]，故早期检测血管壁微钙化对及早诊断下肢ASO并合理进行临床干预具有重要意义。利用血管内超声(intravascular ultrasound, IVUS)及光学相干CT(optical coherence tomography, OCT)可较好地检测出微钙化，但IVUS属有创性检查，OCT检查受限于其可穿透深度，临床应用均受到一定影响[23]。采用18F-NaF作为示踪剂的PET/CT检查是检测血管微钙化较为理想的手段[24-25]。较大且稳定的钙化在PET/CT图像中不显示18F-NaF吸收，而生物矿化活跃的微钙化则显示18F-NaF吸收，有利于对微钙化的检测[13,25]。相对于完善的冠状动脉血管钙化评分体系，目前尚无规范、统一的外周动脉钙化评分系统。Agatston等[26]1990年提出的方法被广泛应用并进一步改良，Mary等[27]基于此将3 mm层厚各层图像中CT值>130 HU的钙化灶面积与其密度分数的加权作为钙化评分。此外，临床对ASO常采用血管腔内治疗，可在介入治疗的同时评估血管钙化情况，Rocha-Singh等[20]提出基于DSA的外周动脉钙化评分系统，用以分析钙化类型、评估血管钙化程度。

5 血管钙化对介入治疗的影响

下肢ASO患者存在血管钙化、尤其是股动脉以下水平血管钙化，可对血管腔内介入治疗的疗效产生重大影响[20]。严重血管钙化可能导致血管介入治疗装置损坏，且明显增加治疗中发生不良事件(如夹层、血管穿孔、动脉栓塞等)的风险，甚至导致治疗失败。

在对有症状的下肢ASO患者进行血管腔内介入治疗过程中，约50%涉及对最常见于股浅动脉的慢性完全闭塞(chronic total occlusion, CTO)血管的处理[28]。处理CTO血管是腔内介入治疗严重下肢ASO的关键[29]。对完全闭塞段血管进行再通时，血管钙化可能阻碍导丝通过真腔，使其进入内膜下，且无法越过钙化的内膜或中膜返回血管真腔，导丝不得不在更远端返回真腔，从而延长介入治疗时间、增大并发症风险[20]。

血管腔内成形术通过扩张血管壁达到血运重建的目的，但血管钙化可改变动脉壁形态，降低其顺应性，导致血管扩张不充分或产生回缩，增加成功开通闭塞血管的难度。应用支架治疗时，血管壁钙化可造成动脉壁顺应性下降，导致支架膨胀不完全及贴壁不良。此外，释放支架时对血管壁产生较大压力，钙化的存在使血管壁受力不均，也可导致支架膨胀不良、错位并增大支架断裂的风险[30]。血管钙化还可使血流与血管壁之间的应力发生改变，增大限流性夹层的发生风险。Bausback等[31]研究显示，与完全膨胀相比，支架膨胀不良时管腔残余狭窄常>30%。在药物洗脱球囊治疗方面，血管壁钙化形成的机械屏障阻挡药物向血管壁中渗透，且贴壁不良或局部屏障可同时影响药物的渗透和分布。Tzafriri等[32]应用离体动脉制作可控的药物输注模型，分析钙化所产生的屏障对药物渗透和分布的影响，并与采用斑块旋切术处理的动脉进行对比，证实紫杉醇血管内渗透和分布受内膜钙化斑块的屏障限制，而以斑块旋切术切除斑块可解除此限制。

此外， 在ASO患者血管腔内介入治疗预后中，血管钙化的发生与截肢及死亡有关。Huang等[6]发现有严重下肢动脉钙化的ASO患者血管腔内介入治疗预后差，截肢率及死亡率均高，并提出应增加血管钙化作为PAD患者新的危险因素。

6 治疗及预防措施

斑块旋切术是切除钙化斑块组织的常用方法，在支架扩张血管前采用斑块旋切术切除钙化斑块，可提高支架通畅率，并减低支架膨胀不良或断裂的风险。在药物洗脱球囊治疗前切除钙化斑块，可增加血管壁的顺应性，减少血管回缩，避免钙化对药物渗透的影响，从而减低发生再狭窄的风险。Cioppa等[33]报道，采用药物洗脱球囊治疗前切除严重钙化斑块，术后1年血管通畅率可达90%。

目前尚无有效的能够预防下肢动脉钙化的直接手段，减缓其进展的方法多数基于对相关疾病进行治疗，包括动脉粥样硬化、高血压、骨质疏松症及慢性肾病等[21]。

血清钙、磷水平升高可促进血管钙化的发生，日常饮食中控制钙、磷摄入或使用磷酸盐黏合剂可减少血管钙化[34]。Lau等[35]对小鼠进行实验，发现维生素D受体激动剂钙三醇或帕立骨化醇均有助于减少主动脉钙化。应用拟钙剂可通过抑制甲状旁腺激素的分泌并降低血清钙水平，从而减少血管钙化[36]。双膦酸盐可以抑制破骨细胞功能，减少骨吸收并降低骨质疏松的水平，但其对血管钙化的抑制作用尚无统一意见，且其肾毒性较大，对肾功能不全者应慎用[21]。Mary等[27]发现2型糖尿病患者中，二甲双胍的应用与较低的膝下动脉钙化评分独立相关，推测二甲双胍对血管钙化具有抑制作用；尽管尚无多中心前瞻性研究证实，但这也为治疗血管钙化合并其他疾病提供了参考。

7 小结

血管钙化是导致下肢ASO中不良事件发生及预后不良的高危因素，明确其形成机制并制定相应的治疗和预防措施对治疗下肢ASO至关重要。目前尚缺乏完善的下肢动脉的相关影像学定量评价系统。制定统一的下肢动脉钙化评分标准，并在不同介入治疗或相关预防方案中对其疗效及预后进行评价，是亟待解决的关键问题。