益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎1例病例分析

李贝贝 孙玉华 李 磊

1.安徽省利辛县人民医院药剂科，安徽利辛 236700；2.合肥市第一人民医院药学部，安徽合肥 230061

溃疡性结肠炎（UC）常见的临床症状包括腹痛、腹泻、便血等，少数患者可出现严重贫血以及急性腹疼。益生菌是指摄入一定数量，对宿主健康产生有益作用的活的微生物制剂，有利于调节肠道菌群平衡、加强黏膜屏障功能。美沙拉嗪是治疗溃疡性结肠炎的标准用药，抗炎作用优于柳氮磺吡啶，效果较好。美沙拉嗪是不含磺胺基团的5-ASA制剂，5-ASA可以通过对肠黏膜局部花生四烯酸代谢多个环节进行调节，抑制前列腺素、白三烯的合成，清除氧自由基，抑制免疫反应。它在肠中崩解，大部分可抵抗结肠起作用，同时其释放部位包含了小肠、结肠、直肠，能将抗感染药物覆盖绝大部分肠道，防止病变蔓延。益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎既对肠道产生抗炎作用，同时也改善肠道内的微环境，从而进一步维持了肠道的免疫系统平衡。本文通过1例慢性复发性溃疡性结肠炎患者，分析益生菌联合美沙拉嗪的疗效以及益生菌可能的作用机制。

1 一般资料

患者，男性，44岁，因“反复腹部不适伴大便带血7年余”入院。患者7年余前，无明显诱因下出现腹部不适，表现下腹部隐痛、钝痛不适，并有大便带黏液、血性液体，外院明确诊断“溃疡性直肠炎、慢性胃炎”，具体诊断经过提供不详细。5月前于我院住院诊治，肠镜提示“肛门至距肛门5cm见充血轻度糜烂。横结肠：黏膜充血水肿糜烂，伴少许黏液”，病理：（横结肠活检）符合浅层黏膜慢性炎（活动期）伴糜烂。诊断“溃疡性结肠炎（轻度、全结肠型、慢性复发性）”，出院后规律服用美沙拉嗪治疗。出院后有反复大便带血，伴有黏液，附于粪便表面，每日2～3次，服用虎地肠溶胶囊未见明显好转，今日来我院就诊，为进一步诊治门诊拟“溃疡性结肠炎”收住我院。

病程中患者有上腹部不适，伴烧心、嗳气，餐后明显，无反酸，无恶心呕吐，无腹痛，无畏寒、发热，无咳嗽咳痰。患者本次发病以来，精神尚可，睡眠尚可，食欲正常，小便正常，体重无明显变化。查体：T 36℃，P 62次 /min，R 18次 /min，BP 112/70mm Hg。治疗上忌烟酒，忌辛辣刺激生冷食物。予以抑酸；补液、补充电解质、维生素；美沙拉秦口服及美沙拉秦栓剂抗肠道感染；予以酪酸梭菌二联活菌胶囊调解肠道菌群，用法为2次/d，一次三粒。治疗后目前患者一般情况可，便后有少量鲜血，无明显脓液，无明显腹痛，大便1～2次/d。

主要检查结果：2017-06-24血常规：白细胞 4.73×109/L，红 细 胞 4.96×1012/L，血 红 蛋 白118.00g/L。2017-06-24大便常规：红细胞10个，隐血（+）。2017-06-28.肠镜示：直肠、横结肠溃疡性结肠炎。

诊断：溃疡性结肠炎（轻度、直肠、横结肠型、慢性复发性）、慢性胃炎、十二指肠球炎、反流性食管炎、结节性甲状腺肿、肝囊肿、胆囊息肉、前列腺钙化。

2 结果与讨论

2.1 溃疡性结肠炎与肠道菌群移位紊乱

近年来的研究表明[1]UC患者存在肠道菌群紊乱，菌群失衡可能是UC发病的机制之一。肠道菌群与宿主之间形成了一种复杂的相互依赖的互利共生关系，以便其在肠道中生存下去。一般情况下，肠粘膜免疫系统对肠道菌群免疫。当肠道菌群失调时，肠道免疫一同不能及时应对菌群的变化。多数研究者发现UC发病与肠道菌群的组成、比例等方面的改变导致肠道内菌群环境变化，从而引起宿主产生异常免疫反应有关，恢复肠道菌群的平衡可能成为临床上治疗UC的重要方向。

2.2 益生菌与溃疡性结肠炎肠道微生态关系

2.2.1 微生态调节剂 微生态调节剂是一类在微生态学理论指导下所生产的生理性活菌（微生物）制品，能够调节肠道微生态失衡，提高宿主（人、动植物）健康水平或增进健康状态；微生态调节剂可分成益生菌 （probiotics）、益生元（prebiotics）和合生元（synbiotics）三个部分[2]。益生菌是一种活的微生物制剂，对宿主的健康有一定的益处。

2.2.2 国内外益生菌与美沙拉嗪联用治疗溃疡性结肠炎的研究 2014年李秀丽[3]，将74例溃疡性结肠炎患者随机分为两组；对照组36例患者单独采用美沙拉嗪治疗，观察组38例患者采用美沙拉嗪联合枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊治疗，目的：探究美沙拉嗪联合酪酸梭菌二联活菌散治疗溃疡性结肠炎的临床治疗效果。观察组患者采用美沙拉嗪联合酪酸梭菌二联活菌散进行治疗，对两组患者治疗效果进行观察比较。

结果显示，观察组有效治愈率明显优于对照组，1年复发率明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。最终得出结论：对于溃疡性结肠炎患者，采用美沙拉嗪联合枯草杆菌二联活菌肠溶胶囊治疗效果显著，且复发率低，能够使患者早日恢复健康，值得临床推广应用。2017年行亚峰等[4]将110例溃疡性结肠炎患者随机分为对照组和观察组各55例。对照组患者使用美沙拉嗪口服治疗，观察组患者予以益生菌联合美沙拉嗪治疗，两组患者均给药2个疗程，对比两组患者的治疗效果、不良反应情况。结果显示：观察组治疗的总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。两组患者不良反应的总发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。结论：益生菌联合美沙拉嗪治疗溃疡性结肠炎的疗效优于美沙拉嗪单独应用，应在临床推广。

2.2.3 益生菌单独应用于溃疡性结肠炎的研究 另外，最近有单独使用某些益生菌诱导缓解UC的报道，临床研究及荟萃分析[5]显示：益生菌VSL#3在溃疡性结肠炎诱导缓解、维持治疗、预防等方面发挥一定的作用；其中在维持治疗 UC 方面与5-氨基水杨酸（5-ASA）的疗效相当。另外，有报道表明：大肠埃希菌Nissle对UC的治疗与美沙拉嗪的疗效相当[6]。国内的研究表明：枯草杆菌屎肠球菌二联活菌、双歧三联活菌等在UC的治疗中的疗效也是确切的[7-8]。这些研究报道提示：益生菌在UC的治疗中的作用可能比我们想象中的更加重要，也提示我们可以通过研究发现针对UC治疗的更多益生菌类型。

2.2.4 益生菌治疗溃疡性结肠炎可能的作用机制 益生菌治疗UC可能的作用机制：（1）促进肠道菌群平衡：20分优，表明炎症性肠病患者行美沙拉嗪与益生菌联合治疗能够有效控制病情，改善预后。（1）双歧杆菌、肠球菌三联活菌均为常见益生菌胶囊，患者服用后增加其肠道内益菌量，平衡肠道内菌群稳定；（2）益生菌在肠中的定植促进有益菌的生长并且降低肠道内pH，刺激产生分泌性免疫球蛋白A，刺激Th17细胞和调节性T细胞并促进I释放-1β，IL-22和抗微生物肽（α防御素，REG Ⅲγ），从而直接或间接地抑制致病菌的粘附和增殖[9]。（2）改善肠道屏障功能：益生菌增强肠道微生物屏障，促进分泌肠上皮细胞粘蛋白和三叶肽家族，加速修复肠黏膜损伤[10]，阻断促炎性细胞因子，调节凋亡机制，抑制病原体引起的肠上皮细胞凋亡，从而保护肠黏膜上皮屏障[11]。（3）调节肠道黏膜免疫功能：益生菌通过增加食物能量输出维持肠道整体免疫功能[12]，激活天然免疫，诱导局部黏膜免疫，与肠上皮细胞和肠道免疫细胞相互作用，通过多信号传导调节免疫应答，减少产生促炎性细胞因子，并促进分泌抗炎细胞因子，从而减轻炎症反应[13-14]。（4）营养物质代谢调节：益生菌通过降解肠道内某些抗原物质，降低人体免疫系统对肠道抗原的高反应性。益生菌可通过代谢产生的中链脂肪酸（medium chain fatty acid，MCFA）活化过氧化物酶体增殖物激活受体γ（peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPAR γ）受体抑制炎症反应[15]。

3 建议

该患者溃疡性结肠炎诊断明确，既往通过美沙拉嗪口服控制病情效果不佳，此次入院在口服美沙拉嗪的基础上联用酪酸梭菌二联活菌治疗后患者一般情况可，便后有少量鲜血，无明显脓液，无明显腹痛，大便1 ～ 2次/d，临床疗效较入院前好转，应患者要求予以出院。

酪酸梭菌二联活菌胶囊每粒含药粉420mg（有效期内含酪酸梭状芽孢杆菌活菌数不低于1.0×107CFU/克，含婴儿型双歧杆菌活菌数不低于1.0×106CFU/克）。在联合美沙拉嗪治疗UC时推荐的用法用量为口服，一次3粒，一天2次，疗程建议：急性腹泻，连用3～7d；慢性腹泻，连用14～21d，当患者临床症状缓解后可适当减量。

4 小结

目前关于益生菌对UC的治疗作用的临床试验较少，且样本量较小，还需进一步进行大样本临床试验。随着对益生菌治疗溃疡性结肠炎实用价值的深入研究，相信益生菌这种便捷并且安全而有效的微生态治疗方法必将广泛的被人们所接受，并发挥出更大的效果。