造影剂肾病的研究进展

周 芳 尹春娥 王福军

湘西土家族苗族自治州人民医院 （吉首大学第一附属医院），湖南吉首 416000

造影剂肾病是排除了其他病因，在使用造影剂后48 ～72h 内，血清肌酐浓度上升大于0.5mg/dL（44.2µmol/L），或相对升高25%[1]。据调查，每年行冠脉造影诊疗术的患者增加大概20% ～40%。仅在2013 年接受冠脉诊疗的人数便有将近45 万。近年，对造影剂肾病的深入认识以及临床用药前风险评估的预防，造影剂的肾毒性有所下降，但随着造影剂的临床使用增加，CIN 总体发病数仍在不断增加。造影剂肾病可升高患者病死率以及延长住院时间，一旦发生CIN，临床尚无特效治疗方法，只能一定程度上预防CIN 的发生。因此对造影剂肾病的发病机制、危险因素、防治措施的研究仍十分重要。

1 临床表现

造影剂肾病多表现为轻型或亚临床型，在临床上容易被忽略。也可表现为非少尿型和少尿型肾衰竭。非少尿型急性肾功能衰竭患者在造影剂术后72h 内发病，可于5 ～14d 天后Scr 恢复至造影前水平，不需要进行血液透析治疗。少尿型急性肾功能衰竭发生率很少，经过对症治疗后，一般在15 ～17d 后Scr 恢复至造影前水平。临床工作中，由于非少尿型急性肾功能衰竭患者的临床表现不典型，因此不易引起注意，容易漏诊。造影前肌酐正常患者，发生CIN 常表现为非少尿型的急性肾衰竭[2-3]。

2 发病机制

造影剂肾病的发病机制复杂，目前尚未完全阐明，有研究表明肾脏血流动力学改变、对肾小管上皮细胞毒性作用、氧化应激等参与发病过程。（1）肾脏血流动力学改变和缺氧：造影剂进入血管后先出现肾血管急性短暂扩张，血流量一过性增加，随后肾血管收缩，肾脏血流量减少，并伴有肾小球滤过率（GFR）下降[4]。造影剂导致释放肾血管收缩剂（如腺苷、活性氧、血管紧张素Ⅱ等），抑制NO 产生[5]。血管舒张剂NO 减少，而超氧化物增加导致血管收缩，造成肾脏缺血，肾髓质对缺血缺氧高度敏感，所以其缺血更为明显[6]。（2）肾小管的毒性损伤：造影剂可直接损伤肾脏血管内皮细胞和肾小管上皮细胞[7]。（3）免疫机制：CIN 的发生可能与免疫机制有关，如细胞色素C 的释放、线粒体的损伤及浆膜完整性的破坏等[8]。（4）渗透利尿：CM的渗透性利尿作用使得肾小管的重吸收负荷增加，从而增加了肾小管的需氧量。（5）氧化应激：造影剂可以诱导增加活化转录因子2 的表达，而活化转录因子2 是一种组蛋白修饰基因，能够激活氧化应激系统，产生大量ROS 集聚体内，导致组织损伤。（6）肾小管阻塞：造影剂通过与Tamm-Horsfall 糖蛋白结合形成透明管型，阻塞肾小管。

3 危险因素

研究结果显示：多种风险因素可以促进造影剂肾病的发生，例如：肾功能不全、糖尿病、心力衰竭、低血压、老年、贫血、造影剂的数量和类型等。原有的肾功能不全是引起发生CIN 的一个重要危险因素，本身肾功能不全者比肾功能正常者发生CIN 的概率更高。CIN 共识工作组指出Scr 女性≥88.41µmol/L、男性≥114.9µmol/L 时CIN 发病率增加，GFR ＜60mg/（min·m）2患者发生造影剂肾病的风险较高。有研究报道当血清肌酐水平＞150µmol/L 时，CIN 的发生率可升高至50% 以上。患者年纪越大血管脆性增加，弹性越差，动脉硬化，血压增高，肾脏血流灌注不佳，导致能正常工作的肾单位减少，从而使得GFR 降低。因此老年是CIN 的一个危险因素。高血糖通过增加自由氧化基和氧化应激对外周循环产生缩血管效应，在一定程度上加重肾脏的缺血，从而能够促进CIN发生，许多研究证实了糖尿病是冠脉造影术后发生CIN的危险因素之一。造影剂渗透压越大，其毒性就越大；使用剂量越大，毒性亦越大。有研究表示，高渗型造影剂造影剂导致造影剂肾病或急性肾功能衰竭发生率甚至超过了氨基苷类抗生素。曾有研究报道造影剂剂量每增加100mL CIN 发病率会增加30%。

4 防治措施

4.1 选择造影剂的类型和剂量

碘造影剂一般分为非离子型和离子型，而它的肾毒性主要与其渗透性有关，可分为低渗型、等渗型、高渗型。造影剂剂量越大肾毒性就越大，减少造影剂的用量，可减少造影剂肾病的发生概率，虽然各研究对使用造影剂剂量认识有偏差，但目前普遍能接受的安全用量为70 ～140 mL[9]。造影剂渗透压的减低，其分子量及分子结构增加，其黏滞度也增加。而黏滞性和渗透压越高，越容易发生造影剂肾病。美国心脏病学会/ 美国大学指南建议伴有慢性肾功能衰竭的ACS 患者使用等渗型造影剂，临床上常用的造影剂为非离子低渗型和等渗型。有研究表示，一次性使用造影剂超过100mL 导致造影剂肾病的发生率明显增加，而在此使用剂量之下很少发生CIN[10]。有研究者认为CM 的使用量不宜超过两倍肾小球滤过率。在造影剂类型上，主张使用等渗或低渗非离子型。唐小斌等[11]在170 例行介入治疗的患者使用低渗与等渗造影剂发生CIN 的比较研究中，发现低渗与等渗性造影剂所致造影剂肾病发生率类似。

4.2 水化疗法

水化疗法目前是普遍认可的预防措施之一，且经济易行。水化疗法的机制可能为：冠脉造影或介入术前补液能纠正亚临床脱水，术后静脉补液能减轻造影剂所致的渗透性利尿，同时能对抗RAS 系统，减轻肾脏内血管收缩，增加尿量，加快造影剂的排泄，直接减弱造影剂对肾小管细胞的毒性作用[12]。利尿钠增多，而肾小管- 肾小球反馈的减少进一步防止肾小管阻塞。利尿还可能通过增加前列环素的产生而导致肾髓质易损区血管舒张。有研究发现静脉注射0.45% 低渗盐水组与0.9% 等渗盐水组相比，0.9% 等渗盐水能更有效降低CIN 的发生率[13]。2011 年欧洲泌尿生殖放射学会（ESUR）指南推荐的方案为：在使用造影剂前、后6h 内持续给予生理盐水以1mL/（kg·h）速度静脉输注[14]。ACR 药物和造影剂委员会指出，一种可行的方案是0.9% NaCl 100mL/h，造影开始前6 ～12h，然后持续术后4 ～12h，但是这仅适用于住院患者。

4.3 利尿剂

襻利尿剂是通过利尿作用降低肾小管的工作负荷（重吸收），减轻肾髓质的缺氧；但过度的利尿会造成机体严重脱水，减低血容量，进而影响肾脏的血供。一项对单独水化治疗与呋塞米加水化治疗的患者发生造影剂肾病的Meta 分析中，显示在减少造影剂肾病的发生率上，加用呋塞米并没有起到额外的效果[15]。Yuan 等[16]的研究发现，利尿剂是造影剂急性肾损害的危险因素。沈虹等[17]的一项研究表示，与单纯的水化治疗比较，水化联合小剂量的速尿不仅可以有效降低高危患者行冠状动脉CT 成像术后 CIN 的发生率，还可以预防水化治疗期间心功能的恶化。因此，应用利尿剂预防造影剂肾病需谨慎，有待进一步研究。

4.4 碳酸氢钠

碳酸氢钠水溶液呈弱碱性，可提高局部肾组织pH 值至中性或弱碱性，碱化尿液，减轻过氧化物和氧自由基对肾脏损伤，而且过氧化物和氧自由基对肾小管的损伤常常是在酸性环境中产生。Solomon 等[18]的一项研究，391 例肾小球滤过率＜45mL/min/1.73m2的患者行造影剂诊疗，随机分为氯化钠水化组和高剂量的碳酸氢钠输液组，两组患者6 个月内的eGFR、死亡率、透析事件和对比剂急性肾损害指标均未见明显差异。邹芳琴等[19]研究表示，与氯化钠相比，在造影前应用碳酸氢钠能显著降低CIN 发生率。Dong 等[20]的研究表明，碳酸氢钠能减少CIN 的发生率，但仍需要更多设计良好的随机对照试验，才能得出更明确的结论。

4.5 他汀类药物

他汀类药物是羟甲基戊二酰辅酶A（HMGCoA）还原酶抑制剂，在发挥调脂作用的同时，可通过抗氧化、抗炎、降低血管内皮生长因子水平的作用降低CIN 发病可能，从而保护肾功能。常用的他汀类药物有：阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、匹伐他汀等。有文献报道辛伐他汀可以通过调控NO 缓解造影剂肾病[21]。一项Meta 分析表示，短期应用大剂量阿托伐他汀可降低冠脉造影患者术后CIN 的发生率及血液透析风险[22]。而另一Meta 分析[23] 表示，强化他汀治疗能降低老年患者PCI 术后CIN 的发生率，同时能较好的保护肾功能，明显减轻炎症反应，且在预防老年患者CIN 发病率方面阿托伐他汀和瑞舒伐他汀作用相似。

4.6 N-乙酰半胱氨酸

N- 乙酰半胱氨酸（NAC）是细胞内还原型谷胱甘肽的前体，具有抗氧化和清除ROS 作用，促进NO 生产，减少谷胱甘肽的消耗和扩张肾血管，从而能预防造影剂肾病的发生。有文献报道，口服N- 乙酰半胱氨酸具有低成本、低毒性的特点，建议临床上使用口服适当剂量的NAC 联合肠外水化疗法的方案来预防造影剂肾病的发生[24]。杨婷等[25]Meta 分析（n=5586）表示，在生理盐水水化治疗基础上口服一定量的NAC 能预防部分人群CIN的发生。Jaffery 等[26]一项随机对照试验（n=398）得出结论，大剂量静脉注射NAC 不能预防ACS 患者冠脉诊疗术后造影剂肾病的发生。Biernacka-Fialkowska 等[27]的研究表示，在静脉补液基础上静脉注射NAC 可能有助于防止造影剂暴露后肾功能的下降。

4.7 腺苷拮抗剂

腺苷拮抗剂，如茶碱药物能改变肾血管舒缩作用，降低造影术后Cr 和GFR，从而起到防止造影剂引起的肾功能损害的作用。国外一项纳入60 例患者的随机对照试验[28]表示，对于接受冠状动脉造影或血管成形术的中高风险患者，茶碱似乎是一种有效的预防CIN 的方法。当增加静脉水合和NAC 时，它增加保护作用。蓝家荣等[29]的荟萃分析表示，茶碱对造影剂肾病有一定的预防作用。

4.8 远端缺血预处理

远端缺血预处理（RIPC）操作简单、无创、效果理想，国内外研究提示RIPC 能预防CIN。常用的操作方法：将血压计袖带缠绕于上臂，充气至大于收缩压50mm Hg（1mm Hg=0.133kPa），持续5min，然后放掉袖带内的气体，休息5min 后再充气，重复4 个循环。目前远端缺血预处理预防CIN 的机制尚未完全清楚，可能与抑制炎性反应、抑制氧化应激、保护血管内皮功能、信号转导通路保护机制有关[30]。Pei 等[31]的随机对照试验的荟萃分析表明，RIPC 可能通过降低接受择期PCI 患者的心肌梗死和急性肾损伤发生率来提供心肾保护。Ghaemian等[32] 的研究表示，在充分水化治疗基础上中度至高度发生CIN 风险的患者中，RIPC 没有进一步的有益效果。印度最近的一项随机对照试验表示，RIPC不能显著降低CIN，然而，有助于预防eGFR 和血清肌酐术后恶化甚至长达6 周[33]。

4.9 还原型谷胱甘肽（GSH）

还原型谷胱甘肽是由半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸组成，在体内具有还原氧化作用。GSH 不仅可直接清除氧自由基、羟自由基及过氧化氢，还可以与白细胞氧化应激过程中产生的过氧化酶衍生物反应，阻止生成氧自由基。GSH 在药物性（如氨基糖甙类抗生素、顺铂）肾损伤的预防和治疗上取得肯定疗效[34-35]，而在预防造影剂肾病方面仍存在争议。2015 年Chunrui 等[36]对825 名患者的研究表示，在接受冠状动脉造影和/ 或介入治疗的患者中，单剂量还原型谷胱甘肽不能降低造影剂引起的急性肾损伤的风险。而在赵蓉等[37]的随机对照研究中表示，GSH 联合水化疗法能在一定程度上预防糖尿病患者CIN 的发生。因此还原型谷胱甘肽能否预防造影剂肾病的发生还需更多大样本数据研究证实。

4.10 其他

近来国内外有关于普罗布考、多巴胺、前列地尔、别嘌醇、钙离子拮抗剂、ACEI、ARB、L- 精氨酸、内皮素受体抑制剂、甘露醇、心钠素等对造影剂肾病的预防作用的研究，但临床疗效尚不确切，仍存在较多争议，需高质量大样本临床研究循证[38]。

5 结论

造影剂肾病的发病机制复杂，至今尚未能完全阐明，一旦发生CIN，临床尚无特效治疗方法，只能一定程度上预防CIN 的发生。因此，选择更好的预防措施显得由为重要。近来有许多关于其预防措施的研究，但国内研究还没有被批准用于CIN 预防的药物，期待更多高质量大样本数据进一步研究，为CIN 预防提供更多更确切的预防措施。在临床CIN 防治过程工作中，我们需充分评估其危险因素，选择合适的造影剂，尽可能的减少造影剂的剂量，造影前选择水化或有效的药物预防，一旦发生CIN，及时诊断和处理。