山莨菪碱治疗感染性休克的临床应用进展Δ

郭思宇，张景媛，吴嘉瑞#，周 唯，肖 浩，杨 军，管来顺，王 琦，成云芳，贾珊珊

(1.北京中医药大学中药学院，北京 102488； 2.河北医科大学第二医院急诊科，河北 石家庄 050000； 3.首都医科大学附属北京朝阳医院急诊科，北京 100020； 4.陕西省人民医院急诊科，陕西 西安 710068； 5.空军军医大学唐都医院急诊科，陕西 西安 710038； 6.成都第一制药有限公司医学事务部，四川 成都 611930)

感染性休克是指严重感染导致的低血压持续存在，经充分的液体复苏难以纠正的急性循环衰竭，可导致多器官功能障碍，病死率高[1]。国外流行病学研究结果显示，急诊患者中，12%的严重感染患者在入住48 h内发展为感染性休克，感染性休克患者的平均病死率高达42.9%，早期识别并启动治疗可以降低严重感染和感染性休克的病死率[2-4]。山莨菪碱(anisodamine)是我国学者从茄科植物唐古特山莨菪(scopolia tanggutica maxim)的根中提取的一种莨菪烷类生物碱，为M胆碱受体阻断剂，天然品为氢溴酸山莨菪碱(人工合成品称为消旋山莨菪碱)[5]。山莨菪碱除对M胆碱受体有阻断作用外，还对一些非M胆碱受体有明显的阻断作用。山莨菪碱在临床上被广泛用于治疗感染性休克、胃肠绞痛等，有时还可以用于救治许多急危重症患者。近年来，山莨菪碱的相关研究有了进一步的发展，其在临床上的使用范围也在不断扩大[6-8]。现通过系统检索中国知网、万方数据库和维普数据库等文献数据库，收集近年来国内外有关山莨菪碱治疗感染性休克的作用机制及临床应用进行综述，以期为山莨菪碱治疗感染性休克的临床应用提供参考。

1 山莨菪碱治疗感染性休克的作用机制

感染性休克的发病机制复杂多样，与感染、炎症反应与免疫，微循环的变化以及多器官功能障碍有着密不可分的联系。山莨菪碱可能针对上述机制发挥一定作用。

1.1 调节免疫，抑制过度炎症反应

对于感染性休克患者，当病原微生物入侵时，机体的免疫系统被激活，固有免疫发挥作用，同时启动获得性免疫反应，最大限度地清除病原微生物，当感染在可控制的范围内时，免疫系统能够有效发挥防御作用，保护机体的内环境稳定，但是如果免疫反应过度，也会对机体造成损伤。2013年《Nature》上发表的新观点认为，急性全身感染时，过度炎症反应和免疫抑制同时发生，而固有免疫表达上调，同时获得性免疫功能降低[1]。感染性休克时，病原微生物及其毒素可刺激单核-巨噬细胞释放大量细胞因子及其他血管活性物质(如儿茶酚胺、前列环素、血栓素A2、内皮素-1和一氧化氮)。研究结果表明，山莨菪碱抗休克的机制可能与抑制炎症反应有关，可通过阻断M受体，使更多的迷走神经分泌的乙酰胆碱与巨噬细胞上的α7尼古丁受体结合，从而激活胆碱能抗炎通路，抑制核转录因子κB信号的激活，调节休克后白细胞介素(IL)-1β、IL-2α、γ-干扰素、肿瘤坏死因子α(TNF-α)、IL-6及IL-18等炎性因子水平[9-10]。

宋建伟等[11]在研究山莨菪碱联合阿奇霉素对肺炎支原体肺炎患儿症状及免疫功能的影响时发现，山莨菪碱联合阿奇霉素可降低免疫球蛋白(Ig)A、IgG和IgM水平，改善免疫功能，且用药安全性较高。徐杰等[12]在研究大黄联合山莨菪碱对严重脓毒症患者免疫功能的影响时发现，大黄与山莨菪碱联合应用能降低严重脓毒症患者炎性因子(TNF-α和IL-6)和血乳酸水平，提高CD14+/人类白细胞抗原DR(HLA-DR)表达水平，改善患者的免疫功能。尹文等[13]发现，山莨菪碱能减少组织及血浆TNF-α的生成及其含量，在一定程度上阻碍急性肺损伤的发生和发展，减轻TNF-α等细胞因子介导的多器官组织损害。

1.2 扩张微血管，改善微循环

感染性休克时，炎性介质介导的微循环灌注不良，出现病理性分流。炎性介质导致毛细血管壁通透性增加，外周血管扩张，外周血管阻力降低，同时容量血管扩张，导致有效血容量不足，从而导致器官低灌注，并最终发展为微循环障碍。感染性休克时的微循环障碍可分为3个时期，即缺血缺氧期、淤血缺氧期和微循环衰竭期，由于感染病原体、机体免疫状态和炎症反应存在个体差异，休克各期的出现并不完全遵循渐进的发展规律，也可能无明显的界限。在微循环缺血期，交感神经兴奋，缩血管因子释放，全身微循环血管持续痉挛，尤其是毛细血管前阻力血管收缩更加明显，前阻力增加，大量真毛细血管网关闭，组织灌注明显减少[2]。山莨菪碱能扩张微循环血管，增强红细胞及白细胞的变形能力，利于红细胞、白细胞透过毛细血管壁，加快血液流速，从而改善微循环。在微循环衰竭期，微循环中有微血栓形成，血流停止。山莨菪碱能抑制血栓素A2的形成，抑制血小板的聚集、活化及微血栓的形成，防止血管内弥散性凝血和微血栓形成，改善组织微循环和氧代谢。覃纲[14]关于山莨菪碱在感染性休克中的临床应用研究结果表明，山莨菪碱具有改善微循环、保护细胞和降低血乳酸浓度等作用，能降低感染性休克的病死率，是感染性休克治疗的一个重要辅助手段。林兴盛等[15]的研究结果表明，肝素联合山莨菪碱可提高感染性休克乳酸酸中毒患者的6、12 h乳酸清除率，改善尿量，改善病情。这可能与山莨菪碱、肝素联合应用具有改善微循环、抗凝和抗炎等作用有关。

1.3 细胞保护机制及脏器功能的改善

感染性休克时，感染往往起源于局部而累及全身，炎性介质通过对细胞的损害打击多个靶器官，往往以某个器官或系统功能障碍表现为主，并同时出现多个器官和(或)系统功能变化，甚至重新多脏器功能衰竭。近年来，许多对心、脑和肾疾病以及创伤、休克等多学科的研究均发现，山莨菪碱具有明显的细胞保护作用。休克时的低血压状态导致组织器官灌注不足，细胞缺血缺氧，代谢产物堆积，同时，由于能量代谢不足导致细胞膜上Na+-K+-ATP酶活性丧失，细胞内外离子平衡的稳态被打破；溶酶体膜的脆性增加，造成溶酶体酶外漏、自身蛋白水解而产生多种毒性物质[16]。山莨菪碱能通过上调热休克蛋白的表达，抑制缺血-再灌注脑损伤时氧自由基的生成，减少兴奋性氨基酸的生成与释放，减轻细胞内Ca2+超载，从而减少神经元细胞的坏死和凋亡，参与保护损伤的脑组织和肝细胞[14]。山莨菪碱能提高心肌细胞超氧化物歧化酶活性，增加氧自由基清除力，减轻心肌微结构损伤[17-21]。江秀清等[17]、唐燕华等[18]在山莨菪碱治疗小儿多器官功能障碍综合征的临床研究中发现，山莨菪碱可明显改善患儿的循环功能和微循环状况，纠正缺氧状态，阻止危重状态的进展，降低死亡率。

1.4 其他

我国使用山莨菪碱治疗感染性休克已有多年。近年来的研究结果发现，山莨菪碱治疗感染性休克的主要机制还包括：调节植物神经功能；保护休克时机体内的循环功能和小肠[19]。

2 山莨菪碱治疗感染性休克的临床应用

2.1 治疗早产儿感染性休克

新生儿感染性休克的发病率和死亡率都较高，其中早产儿的情况最为严重。早产儿发生感染性休克的临床症状无特异性，给诊断增加了难度。对于早产儿感染，应早诊断、早治疗。郭玥馨[16]将40例感染性休克早产儿随机分为研究组和对照组(各20例)，对照组患儿使用酚妥拉明治疗，研究组患儿使用酚妥拉明与山莨菪碱(人工合成品)联合用药；结果显示，治疗后，两组患儿IL-6、IL-8、TNF-α和C反应蛋白水平均较治疗前有所降低，且研究组患儿上述指标的降幅明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。研究结果显示，临床上采用酚妥拉明联合山莨菪碱(人工合成品)治疗早产儿感染性休克，可以有效改善患儿的血流动力学和肾功能，疗效显著，优于单独使用酚妥拉明或山莨菪碱(人工合成品)，可见，临床上使用山莨菪碱治疗感染性休克时，可以考虑联合用药，以达到所期望的疗效[16，20-24]。卢永康等[22]对山莨菪碱治疗小儿感染性休克的疗效进行了研究，选取32例感染性休克患儿，随机分为治疗组和对照组，对照组进行常规治疗，治疗组在对照组基础上加用山莨菪碱治疗；结果显示，治疗组患儿中放弃治疗的有4例，对照组有6例，治疗组患儿的总有效率为83.3%，明显高于对照组的40.0%，差异有统计学意义(P<0.05)。由此认为，山莨菪碱是治疗感染性休克的有效药物之一。

2.2 治疗感染性休克血管外肺水

血管外肺水指肺内存在于肺血管外的总液体量，其主要指肺间质和肺泡液，与肺水肿密切相关。王日兴等[25]的研究评价了不同剂量山莨菪碱治疗感染性休克血管外肺水的疗效及安全性，选取63例感染性休克患者，按山莨菪碱用量分为对照组20例，常规剂量组25例，超大剂量组18例；结果显示，常规剂量山莨菪碱能降低感染性休克血管外肺水，改善血流动力学，降低死亡率，改善患者预后。

2.3 其他

随着老龄化社会的推进，老年感染性休克患者也逐渐增多。王士雯等[26]在大剂量山莨菪碱救治老年重症感染性休克3例报告并文献复习中提出，老年重症感染性休克晚期患者在常规抗休克治疗无效时，短时间内大剂量应用山莨菪碱可以收到良好的效果。另外，山莨菪碱在预防感染性休克方面也可能有一定意义。张健全等[27]经研究发现，山莨菪碱对微创经皮肾穿刺取石术联合输尿管镜治疗感染性输尿管上段结石术后感染性休克有一定的预防作用。

3 总结与展望

近年来，临床医师对感染性休克的认识不断深入，相关指南与共识不断推出，基础研究也较前增多。随着对感染性休克的病理生理、发病机制及治疗方面研究的深入，山莨菪碱在感染性休克治疗中的应用及研究也不断深化，其在改善微循环、抑制炎症反应和改善脏器功能等方面均有良好的作用。对于感染性休克患者，无论是成年人、幼儿，还是老年人，山莨菪碱的临床应用均显示出了良好的效果。山莨菪碱对早期休克者的疗效最为显著，因此，了解感染性休克的病理生理，做出早期诊断，并针对性地实施标准化及个体化治疗，及早联合应用山莨菪碱，可能达到更好的临床治疗效果。

目前，山莨菪碱治疗感染性休克仍是临床上较热门的课题，但对于出现相关不良反应的应对手段、临床标准使用方法、剂量、疗程及给药时间等方面，仍缺乏全面而有效的评估手段和大规模的临床研究。希望通过不断的临床研究，探索出更优化、成熟和完善的治疗感染性休克的方案。