污染和日照协同损伤皮肤：防护的机制与策略

空气污染对一些皮肤病有影响，如特应性皮炎或荨麻疹。该文综述户外空气污染对皮肤的不良影响，同时阐明日照在其中所起的重要作用。

一、污染和污染物

一般信息和毒性潜能（详见原文）。

二、污染物如何到达皮肤深层？

至撰写本文时，文献中尚没有关于“真正的环境污染”条件下，人皮肤深层组织内多环芳烃（PAHs）的精确暴露量。污染物可能通过两种途径到达皮肤：经角质层渗透和/或经血液循环到达真皮和表皮深层（详见原文）。

三、污染物与日光中紫外线的协同损伤

几种PAHs可吸收长波紫外线（UVA）范围内的光子，那些结构中包含5个或更多芳香环的PAH有时甚至可以吸收可见光范围内的光子。一旦被光子激发，PAHs就能将多余的能量或电子转移至分子氧和/或各种生物分子上。与氧的反应可产生不稳定的活性氧化产物，这些产物中的大多数会破坏细胞生物分子（脂类、DNA或蛋白质），进而诱导细胞毒性或致突变性。而光激发后的PAHs会导致单态氧1O2或超氧阴离子O2o-的形成。有文献显示，这些活性氧会影响许多细胞成分，包括脂质过氧化、蛋白质羰基化以及细胞核或线粒体DNA 内8-羟基-2′-脱氧鸟苷的形成和链断裂。还有研究确定了单态氧是PAHs 光激发产生的主要活性氧簇（ROS）。最近，一项综合研究分析了苯并（a）芘及其一些代谢产物（苯并（a）芘二醇或四醇）在紫外线照射下的光毒性，结果显示，对HaCaT 细胞，所有化合物在0.1 ～ 1 μmol/L浓度时都具有光毒性，并且可以催化脂质过氧化反应。

对颗粒物（PM）或颗粒有机提取物（PME）PM2.5的光毒性与一些PAHs 在低浓度和真实紫外线照射条件下进行比较。使用包括衰减UVB（从300 nm 开始）及整个UVA 波段或者UVA1波段（起自350 nm）的日光紫外线进行照射。将人体角质形成细胞分别暴露在相同剂量的两个紫外线波段中，即7.5 J/cm2，相当于在环境条件下暴露不足1 h。PME的最低光毒性浓度为 1.8 μg/ml，PM 为 25 μg/ml。值得注意的是，尽管PME 在UVB 和短波UVA 中的吸收较强，但两种紫外线照射后的细胞存活率相似。因此，UVA1在光毒性过程中发挥着更重要的作用。

对紫外线诱导的PAHs基因毒性已进行了详细的研究，因为这些化学物质可能与非黑色素瘤皮肤癌有关。在UVA照射的HaCaT 细胞中，低浓度PAHs（10-9～ 10-7mol/L，包括萘、菲、芘和苯并芘）可引起组蛋白H2AX磷酸化修饰，这一过程通常反映了对DNA 损伤的诱导。在最高浓度时还有可能检测到明显的DNA 断裂。使用彗星实验检测DNA 链的断裂或碱基的氧化损伤，评估各种芘衍生物的光基因毒性。所有检测的化合物都能够在亚细胞毒性浓度下损伤DNA，并在照射后8 h 内完成对DNA 的修复。有研究者对83例志愿者行横向分析，发现当日光照射过多与吸烟过度同时发生时，产生皱纹的风险比非吸烟者或每天日光暴露少于2 h者高11.4倍。

总之，这些体内实验数据强调了在UVA 照射下PAHs对皮肤具有光敏性。即使浓度很低（例如可能的日常暴露量），光反应性PAHs 很可能产生能够损伤皮肤细胞的慢性局部光氧化应激反应，最终加速光老化的进程。

四、（光-）污染对皮肤影响的可能机制

对于污染所导致皮肤损伤的机制，大多数假说来源于体外实验，所提到的应激主要有3 种：氧化应激、炎症反应和代谢应激。

1.（光-）氧化应激：由于皮脂和角质层直接暴露在空气中，污染物可氧化皮肤表面成分。例如，强氧化剂臭氧可以诱导角鲨烯的过氧化反应，产生丙二醛和4HNE（4-羟基-2-壬烯醛）等活性醛。皮肤表面抗氧化剂（维生素E、维生素C和谷胱甘肽）的缺乏会促进角质层的结构性损伤，削弱皮肤的屏障功能。一项研究将志愿者的手臂暴露在真实的臭氧水平下（约0.8 ppm），可以观察到角质层内的维生素E显著降低，同时伴有脂质过氧化物增加。UVA 照射下PM产生的光氧化应激也可能会增加皮肤表面的氧化性损伤。

真实情况下，会影响到表皮深层和真皮的氧化应激可能仅由PM 和/或PM 成分所导致，因为臭氧的反应性太强，不能通过角质层扩散。如前所述，纳米范围内的PAHs足以引发角质形成细胞光毒性。在体内，推测同样的过程会在UVA 照射下维持慢性局部氧化应激。例如，已证实纳米范围的苯并（a）芘和茚并（1，2，3-cd）芘协同UVA1照射可使人角质形成细胞产生高水平的活性氧。此外，茚并（1，2，3-cd）芘+UVA1甚至可以通过触发超氧化物的产生和膜的去极化来损伤线粒体。污染导致的线粒体损伤可能是其副作用的相关机制之一。实际上，最近一项临床测试强调了城市污染暴露人群皮肤角质层内ATP浓度下降。污染环境下的志愿者，血细胞中线粒体DNA 水平也有所下降。此外，慢性氧化应激可能促进细胞老化和加速皮肤（光）老化，这与污染对皮肤影响的相关临床数据一致。

2.炎症反应：皮肤表面皮脂的氧化可能促进炎症性皮肤病（如特应性皮炎和湿疹）的发展。体外实验证实，将紫外线诱导的角鲨烯过氧化产物转移至原代培养的角质形成细胞中时，可引起细胞整体的促炎反应。另外，由于UVA能够激活一些PAHs产生单态氧，因此当空气污染达到峰值时，该过程可能会参与皮肤炎症性疾病的恶化。此外，角鲨烯过氧化物还可能介导了炎性痤疮的发展。

目前，空气污染与皮肤微生物组的相关文献还非常少。一项关于苯并（a）芘降解的研究显示，人体皮肤上的共生菌可以利用苯并（a）芘作为碳源，代谢过程所产生的多种降解产物，有一些具有高度的细胞毒性和基因毒性，但该过程的免疫学效应尚未得到研究。

3.代谢应激：Ⅰ期代谢途径的目的是增加外源性物质的亲水性，以促进其排泄。该过程受一种配体激活的转录因子AhR 调控，可以刺激多种细胞色素P450 解毒酶（如CYP1A1 和CYP1B1）的表达。PAHs 可以激活AhR，促进污染物诱导的突变和致癌，尤其是在肺部。在皮肤中，AhR在所有类型的细胞中都有表达，连接皮肤与环境。例如，UVB可以产生一种强的AhR 配体色氨酸光化产物6-甲酰吲哚［3，2-b］咔唑，因此，日照可通过调节Ⅰ期代谢途径来调整皮肤的代谢活动。相反，AhR 也是皮肤屏障质量的一个重要因素。AhR可能还会促进与香烟烟雾有关的皮肤过早老化：在体外用香烟烟雾提取物处理的人成纤维细胞和角质形成细胞CYP1A1、CYP1B1和基质金属蛋白酶1（MMP1）过表达。由于MMP1 可以介导结缔组织损伤，因此污染物激活的AhR 可能有助于皱纹的产生。同样，香烟烟雾提取物可以增强培养的人黑素细胞中UVB 诱导的转录因子MITF过表达，AhR沉默则可以消除此过程。因为转录因子MITF调控黑素原生成，所以PAHs可以通过激活AhR促进黑色素的产生。然而，目前还没有证据表明在人皮肤内PAHs的浓度是否达到了体外条件下触发AhR 有害影响所需的水平，所以仍需要在真实的暴露条件下进行体内研究来获取更多的数据。

五、光-污染应激的防护策略

污染对皮肤的影响很可能是通过表面的相互作用以及由循环系统到达皮肤深层组织来共同实现的。因此，预防策略应结合这两个层面进行。

1.表面防护，防晒霜和抗氧化剂的适当结合：角质层内存在由酶和非酶抗氧化剂组成的网络系统。紫外线和污染物有协同作用，臭氧、香烟烟雾和UVA（+/-光反应性PAHs）在产生单态氧、超氧化物和角鲨烯过氧化物时，会直接与这些抗氧化剂发生氧化。例如，臭氧可以耗尽角质层内的维生素E、维生素C 和谷胱甘肽。因此，推荐日常使用防晒霜。UVA1会参与PAHs 的光反应，需要使用广谱防晒霜来增强对UVA1的防护。

2.深层防护，解毒途径的刺激：Ⅱ期代谢可确保AhR调控的Ⅰ期代谢所产生的反应性中间体被中和和解毒。大多数Ⅱ期代谢酶类受转录因子Nrf2 的调控，后者还可以调节编码具有抗氧化活性或参与谷胱甘肽生物合成的酶类的基因表达。鉴于皮肤深层组织中存在的PAHs 在有或无日光照射下（产生毒性代谢物和ROS）均可以诱导细胞应激的机制，激活Nrf2通路或许可以提供适当的防护。将UVA照射下的苯并（a）芘光毒性用于培养的小鼠成纤维细胞来筛选各种抗氧化化合物，发现芦丁、杨梅素、迷迭香酸和咖啡酸是最有效的，但其调节Nrf2的能力尚未得到研究。在mmol/L浓度下，白藜芦醇可以减少由香烟烟雾引起的培养的角质形成细胞醛蛋白加合物形成，并且还可以阻止负责组织吸收胆固醇的SR-B1（清道夫受体B1）的丢失。尽管研究已经证实，白藜芦醇可以通过增加角质形成细胞内谷胱甘肽的浓度来防护表皮免受异丙苯过氧化氢促氧化剂的急性毒性损伤，但是其并未提及Nrf2的诱导。

使用具有光稳定性的广谱防晒霜能够减少环境空气污染物对整个皮肤的光激活作用。将滤光剂与抗粘连剂相结合可减少颗粒物与皮肤的相互作用。加入如类胡萝卜素和维生素E（或衍生物）等抗氧化剂作为单态氧猝灭剂来抑制过氧化过程；使用维生素C 和一些多酚类物质保护屏障功能蛋白。根据其透皮能力，这些抗氧化剂还可以通过靶向各种ROS，降低紧邻角质层的活性浅层表皮的氧化应激。表皮深层和真皮浅层的防护主要依赖于Nrf2 通路的激活，可以：①通过增加谷胱甘肽过氧化物酶或SOD 的活性和细胞间谷胱甘肽的浓度，中和ROS；②通过刺激谷胱甘肽转移酶和醌类氧化还原酶的活性，激活毒性PAH代谢产物和过氧化衍生性活性醛的解毒作用；③通过激活HO1 和调节NF-κB，促进抗炎反应。体外已鉴定出几种来自植物提取物的天然Nrf2 激活剂，然而其临床功效取决于它们的皮肤生物利用度。

六、结论和前景

目前已明确，污染物暴露可以加重特应性反应，这可能是皮肤屏障和免疫平衡被破坏的结果。此外，有报告指出，城市生活或吸烟与皮肤老化加速有关，如过早出现色素沉着异常或皱纹。虽然目前从临床看是令人信服的，但相关的生物学机制仍是推测阶段，皮肤暴露于空气污染中的明确特征仍有待确定。此外，考虑到大多数污染物都能够诱导氧化应激，来源于生物靶标的氧化副产物的反应活性和毒性（如角鲨烯过氧化物）也可能在损伤皮肤生理机能中发挥重要作用。如果PAHs 经皮肤污染与PAHs 血浆污染相当，那么可假设nmol/L 范围的浓度还不足以单独引起显著的皮肤反应。但是，UVA 照射可能充当PAH 的光催化剂，诱导局部发生强烈的氧化应激反应。已证实的PAHs 光毒性和光致癌性也支持这一假设。虽然污染物与UVA1的协同作用会导致“光-污染应激”，但该结论还需要体内验证，同时阐明污染物诱导的皮肤损伤背后的生理过程。

随着认识的加深，环境空气污染对皮肤健康的危害也在逐渐增加。对于暴露在高污染环境中或者吸烟的人来说，PM和PAHs无疑会加剧其光老化。因此，更需要使用适当且合理的光防护措施来保护皮肤。