可疑干扰素α-2b诱发眼肌型重症肌无力1例

柏梅，王影，王军杰，梁俊，赵子德，魏彬彬

作者单位：中国中医科学院眼科医院，北京 100040

1 临床资料

患者潘某，男，52岁。因左眼上睑下垂1个月余，以“左眼上睑下垂原因待查”于2016年1月20日收住我院。现病史：患者1个月前出现左眼上睑下垂，晨轻暮重，休息后缓解，无复视、言语不利及饮食呛咳，未见肢体乏力及呼吸困难等症状。未予系统诊治，患者自觉症状逐渐加重。2015年10月因慢性丙型肝炎合并慢性肝炎所致氨基转移酶升高，外院予以聚乙二醇干扰素α-2b 100 μg皮下注射，每周一次；利巴韦林片300 mg，口服，每日三次；双环醇片25mg，口服，每日三次；利可君片20mg，口服，每日三次；水飞蓟宾胶囊70 mg，口服，每日三次。在治疗4周后出现左眼上睑下垂症状，自觉症状逐渐加重，在治疗8周后停药。既往病史：1991年曾行膀胱癌部分切除术，术后未行放、化疗等其他治疗，术中有输血史，具体用量不详。抽烟10余年，每日40支。家族史：父母及胞弟均体健，家族中无与患者类似病史者。眼科检查：右眼视力1.0，前后节未见异常，眼球运动各方向均到位；左眼视力1.0，左眼平视时上睑遮盖瞳孔约2/3，达4点至8点位，睁眼时左侧额肌代偿性收缩。双眼瞳孔对光反射存在。复视像检查：未见异常。辅助检查：冰试验（+），疲劳试验（+），新斯的明试验（+）。头颅磁共振成像未见异常。临床诊断：（1）眼肌型重症肌无力；（2）药物源性眼肌麻痹？

2 讨论

2.1 概述

重症肌无力（myasthenia gravis，MG）是指主要由乙酰胆碱受体抗体介导、细胞免疫依赖、补体参与，主要累及神经肌肉接头处突触后膜的乙酰胆碱受体的获得性自身免疫性疾病。2014年初，欧洲神经病学联盟将眼肌型重症肌无力 （ocular myasthenia gravis，OMG）定义为无力局限于眼外肌和提上睑肌的重症肌无力[1]。而上睑下垂在OMG患者中最为常见，可累及单侧或双侧，多不对称且时有波动；其次为眼球活动障碍和复视。其发病原因包括自身免疫、被动免疫及药物源性因素等。MG平均发病率约为7.40/（10 万人·年）[女性 7.14/（10 万人·年）， 男性7.66/（10万人·年）]。MG在各个年龄阶段均可发病。在40岁之前，女性发病率高于男性，在40～50岁之间男女发病率相当，在50岁之后，男性发病率略高于女性[2]。西方国家OMG占MG患者的17%～25%，但在亚洲地区，尤其是中国住院患者中OMG占全部MG患者的58%[3]。而且对于重症肌无力定量评分高、合并糖尿病等因素的OMG进展为全身型重症肌无力的比例更高[4]。

2.2 诊断分析

本例患者受累肌肉以眼轮匝肌为主，症状典型，有明确的晨轻暮重、休息后缓解、疲劳后加重的特点，冰试验阳性、疲劳试验阳性及新斯的明试验阳性，进一步明确了眼肌型重症肌无力的诊断。

2.3 鉴别诊断

眼肌型重症肌无力应与单纯累及眼外肌而不影响瞳孔的疾病相鉴别，而对于本例患者，主要应与眼咽型肌营养不良 （oculophargngeal muscular dystrophy，OPMD）相鉴别，OPMD属于进行性肌营养不良症，是三核苷酸重复片段扩增突变所致，多在40岁以后发病，且呈进行性加重，表现为不对称性的上睑下垂和眼肌麻痹，并伴有吞咽肌麻痹和近端肢体无力，有家族遗传史。

2.4 病因分析

MG是一种神经肌肉传导障碍的疾病，其病因及发病机理未明。本例患者的发病过程中，在干扰素（IFN）相关治疗第4次后出现上睑下垂症状。IFN在治疗丙型肝炎的临床应用中可见到以下相关副作用[5]：（1）流感样症状最常见；（2）血液系统不良反应主要有中性粒细胞减少、血小板减少；（3）神经精神系统症状主要有抑郁、狂躁、失眠；（4）皮肤病变主要有皮肤瘙痒、皮疹、注射局部反应、脱发、皮肤干燥；（5）内分泌及代谢性疾病有甲状腺功能异常，糖尿病；（6）其他少见不良反应，如间质性肺病、视网膜病变、体质量减轻、腹泻、脱发、听力丧失、耳鸣、口腔溃疡等。因此,MG并不是IFN相关治疗的常见副作用。

然而该例患者既往丙型肝炎、膀胱癌病史。通过既往文献学习，考虑这些基础疾病也增加了OMG发病的易感性。1995年Batocchi A P首次报道了2例在进行干扰素 α-2b（interferonα-2b，IFNα-2b）治疗期间出现MG的病例，第1例患者为膀胱癌术后行IFNα-2b治疗9次后出现症状，并明确诊断重症肌无力；第2例患者为应用IFNα-2b治疗非何杰金氏淋巴瘤，在治疗15次后确诊为重症肌无力。两位患者予以吡斯的明等治疗后症状均好转[6]。1996年又有国外文献报道6例41～64岁男性患者应用IFN后出现重症肌无力，5例为恶性肿瘤，1例为丙型肝炎。其中丙型肝炎患者年龄最大，肌无力出现最早，用药6周时即已出现；恶性肿瘤患者肌无力出现在3～5个月，年龄大者出现较早[7]。随后又有IFNα和利巴韦林治疗慢性丙型肝炎致重症肌无力相关报道[8]。

综上所述，膀胱癌、非何杰金氏淋巴瘤、慢性活动性丙型肝炎、有家族史的丙型肝炎、伴有牛皮癣的白血病等患者在应用IFN时出现MG的临床表现及抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体滴度增高，停用IFNα并给予相应抗胆碱酯酶与激素治疗后症状好转，但AChR抗体持续存在[9]。因此，对有遗传倾向或自身免疫倾向的患者应考虑其诱发重症肌无力的可能性。治疗期间应注意自身免疫性疾病相关指标的监测[10]。必要时停用IFN，并需密切观察并定期复查。目前尚未有应用其他药物时检测到抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体滴度增高的相关报道，因此，该患者的发病考虑与IFN有着密不可分的关系，而该患者的症状仅表现在单眼、单条肌肉上，是否与其IFN应用剂量相关，仍需进一步研究明确。