中药单体化合物抑制眼内新生血管的作用及其机制

褚文丽 ，亢泽峰 ，陈水龄 ，李维义 ,2，刘健

眼睛相当于人体的“玄微府”，解剖结构十分精细，玄妙难知，疑难眼病错综复杂[1]，《审视瑶函》[2]曰：“医门十三科，惟眼科最难”。眼部一旦发生组织病理性病变，将导致功能受损而致视力障碍。临床上，眼部新生性血管疾病是导致失明的主要原因之一，主要包括视网膜病变、脉络膜及角膜病变等。近年，中药在治疗新生血管性眼病方面积累了一定经验，有些中药单体成分能通过抑制新生血管的生成而发挥治疗作用。本文将通过汇总、分析国内外近12年相关文献，综述中药单体抑制眼内血管新生的最新研究进展，阐述其作用环节和机制，以期为临床应用中药治疗眼部新生血管性疾病提供文献依据，为新药的开发研究提供一定参考。

1 眼与血管新生

1.1 血管新生

血管新生（angiogenesis）是在已有血管处，通过内皮细胞增殖、迁移以及与周围环境的协调，最终形成新的血管的过程[3]。生理条件下，促进和抑制血管新生的相关因子互相调节制约，新生血管仅发生在胚胎发育期和创伤愈合期等，血管是成熟、适度的。而病理情况下，新生血管大多是因为成熟不足的、过度的影响疾病的发生、发展和治疗[4]。成熟不足的血管基底膜不完整或缺失、周细胞和内皮细胞形态异常，功能不足，具有渗透性大、易破碎、易出血等特点。研究表明血管内皮细胞的增殖分化是血管新生的基础[5]，血管内皮生长因子（vascular endothelium growth factor,VEGF）是参与调控血管内皮细胞生长增殖最为重要因子之一[6]。

1.2 眼内新生血管

《内经·灵枢》曰：“诸脉者皆属于目”“十二经脉三百六十五络……其精阳气上走于目而为睛”，可见目内血气运行的通路是络脉，目内所藏精血津液皆为各脏腑之精及所化之气通过络脉上注于目所化生，从而发挥视瞻功能。有研究[7]称眼内新生血管为“败络”，眼部新生血管性疾病属“瞳神络病”范畴，病机多为“虚、滞、热、寒”，脏腑内伤，气血互损，因气虚无力行血致血瘀，最终致痰瘀互结，留恋络中，瘀血、痰凝等又成为致病邪气恶性循环，而产生有别于原有络脉的异常血络（新生血管）。

病理性眼血管发生（新生血管形成）多见于视网膜、脉络膜及角膜病变等，如早产儿视网膜病变、增殖性糖尿病视网膜病变、Vogt-小柳原田病、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞、角膜炎和眼外伤等，是除非肿瘤性眼病而导致失明的基础[8]。这种代偿性増殖的新生血管，内皮细胞形态异常、间隙增大，管壁脆，易引起破裂、出血和增生等病理性改变，严重损害视力，甚至失明[9]。临床上治疗方法主要有抗新生血管药物治疗、光动力学疗法、激光光凝等，但眼内新生血管的形成复杂，治疗或损伤到周围正常组织，或容易复发，或治疗费用昂贵，故并非均能达到满意的治疗效果[10]。近年，随着国内外对中医药的广泛认可，中医药治疗眼部新生血管性疾病具有一定的优势，其中重要单体抑制新生血管也成为推动研究进程不可忽视的重要方向。

2 中药单体抑制眼内血管新生

中药单体是研究者应用物理和化学方法从中药中萃取的天然活性物质单体，即单体中药，其具有清晰的物质结构和理化性质，来源于中医药理论与实践，是中医药随着医疗生物技术进展逐步凝练的层次[11]。从中草药中分离提纯出的中药单体化合物，是我国草药库中的瑰宝，因其高效低毒、多靶点、价廉等特性已在抗肿瘤治疗中逐步得到重视[12]。中药单体在治疗眼内新生血管方面积累了一定的经验，是科学研究和中药抗眼内血管新生的有效途径。

通过检索国内外近12年中药单体治疗眼内新生血管相关文献，共170篇，筛选有效文献65篇，下面将几种常用抑制眼内血管新生的中药单体，及其潜在可能的分子机制作一介绍。

2.1 姜黄素

姜黄素（Curcumin）是检索中药单体抗眼部新生血管研究中频次最多的单体，主要见于抑制视网膜、角膜、脉络膜等新生血管性眼病，共16篇。姜黄素提取自草本植物姜黄的一种多酚类物质，具有抗炎、抗氧化、抗新生血管生成等药理作用，易溶于二甲基亚砜、乙醇，具有安全毒性低、不良反应少等特点，是姜黄发挥其药理作用的最重要的成分。

在抑制角膜新生血管方面，胡静等[13-14]研究显示姜黄素能显著抑制角膜新生血管生长，其机制可能与提高碱烧伤大鼠角膜超氧化物歧化酶(SOD)活力，降低丙二醛（MDA）含量等有关。另研究显示，姜黄素抑制角膜新生血管作用可能和通过显著降低VEGF蛋白的表达相关，如王朋等[15-17]研究证实姜黄素能够抑制碱烧伤兔眼角膜mTOR信号传导通路，降低房水中VEGF蛋白表达，吴艺等[18-19]研究发现姜黄素能抑制大鼠碱烧伤后角膜VEGF的表达，或降低兔角膜碱烧伤后角膜新生血管PMN增生和VEGF的表达，或通过NF-κB信号传导通路来下调VEGF的表达。李妍等[20-21]研究证实姜黄素能够有效抑制碱烧伤大鼠角膜新生血管，其机制可能是通过与抑制NOX4表达、下调CD11b的表达以及下调角膜上皮凋亡密切相关。

在抑制视网膜和脉络膜新生血管方面，有研究显示，在体外姜黄素能够直接抑制人视网膜内皮细胞的增殖[22]，并且均能抑制高氧诱导的幼鼠[23]、缺氧诱导的大鼠[24]的视网膜VEGF的表达。李婧等[25]通过研究表明姜黄素能够抑制高氧诱导的小鼠视网膜新生血管VEGF的表达，其机制可能通过增强内皮抑素（ES）表达，降低p38MAPK蛋白的活化而抑制视网膜新生血管的形成。

2.2 川芎嗪和羟基红花黄色素A

川芎嗪(Ligustrazine)是活血化瘀类川芎的主要活性生物碱，是从川芎的根中提取的生物碱，具有扩血管、保护血管内皮细胞、改善微循环等药理作用，及解毒、镇痛等生物活性，临床应用广泛，如用于治疗心脑血管、呼吸系统和消化系统等疾病[26]。Shen Y等[27-28]研究观察显示川芎嗪能够改善视网膜色素上皮细胞（RPE）的缺氧损伤，抑制血管内皮细胞的增殖，以抑制视网膜新生血管的发生发展。陈忠平等[29]研究表明糖基化终末产物可诱导RPE中VEGF的表达，川芎嗪可浓度依赖性的对抗这一作用，从而有效治疗糖尿病视网膜病变。

羟基红花黄色素A（hydroxysafflor yellow A)同样来自于活血化瘀类中药，是中药红花药理功效中最有效的水溶性酮类化合物，药理作用广泛，具有抑制血小板聚集、抗炎、抗氧化等药理学活性[30]。临床上常用于治疗食管癌、胃癌、肝癌等多种恶性肿瘤，疗效较好。黄沁园等[31]研究显示羟基红花黄色素A能够抑制高糖诱导的RF/6A细胞血管内皮细胞的增殖，其机制可能是通过降低高糖所诱导生成的VEGF的表达来实现的。有研究显示羟基红花黄色素A能够通过抑制bFGF、VEGF的表达抑制鸡胚尿囊膜毛细血管的生成[32]。

2.3 葛根素

葛根素(puerarin)提取自豆科植物野葛的根中，系血管扩张药，具有扩血管、降血脂、抑制血小板聚集、增强毛细血管通透性、抗氧化、清除体内氧自由基等作用[33]。陶铮等[34]研究证实葛根素能够抑制脐内皮细胞增殖，且能较强抑制鸡胚尿囊膜微血管生成，证实葛根素可能具有抗血管生成活性。逄曙光[35]、李雯霖等[36]研究显示葛根素能够抑制糖基化终产物（AGEs）产生，减小AGEs对视网膜微血管周细胞的损伤，并能抑制糖基化终产物诱导的人RPE细胞增殖及低氧诱导因子-1α和VEGF的表达，从而抑制视网膜新生血管的形成。

2.4 人参皂苷Rg3

人参皂苷Rg3是人参皂苷的主要活性成分之一，具有良好的抗肿瘤新生血管作用，其成药参一胶囊是是我国自行开发的第一个在临床应用的抗癌新药，适用于肺癌、胃癌、结肠癌、食道癌、肝癌、淋巴瘤、白血病等多种恶性肿瘤。此外，人参皂苷Rg3还有抗氧化、抗缺血再灌注、清除氧自由基等多种生物学效应。近年人参皂苷Rg3在眼部抗新生血管方面的研究多集中角膜和视网膜，钟文等[37]研究显示人参皂苷Rg3眼液能够抑制碱烧伤诱导的角膜新生血管生成，其机制可能与抑制VEGF的表达，促进PEDF的表达有关，且与PEDF因子关系更密切。卢悦等[38]研究显示人参皂苷Rg3在体外实验中能够抑制脐静脉内皮细胞增殖、移行和小管形成，体内实验证实其能减少半导体激光造模小鼠CNV的渗漏面积，证实人参皂苷Rg3对AMD的CNV形成具有抑制作用。罗贤令等[39]研究显示人参皂苷Rg3能抑制高糖下视网膜血管内皮细胞（HRCEC）增殖和细胞间粘附分子-1（ICAM-l）表达，可能与其抑制VEGF的分泌有关，从而防治糖尿病视网膜病变。

2.5 雷公藤红素和雷公藤内酯醇

雷公藤红素(Tripterine)，是从雷公藤中提取分离的一种三萜类单体，又名南蛇藤素，具有抗炎、抗肿、瘤免疫抑制等活性[40]。雷公藤红素作为卫矛科雷公藤属植物雷公藤的生物活性单体，还具有抑制细胞增殖、诱导凋亡及调控多种细胞因子分泌，抗肿瘤新生血管等作用。杨杰等[41]研究显示雷公藤红素能够直接抑制大鼠视网膜血管内皮细胞的增殖，并且诱导细胞的凋亡，其机制可能与下调视网膜血管内皮细胞中VEGF的表达有关。

雷公藤内酯醇(Triptoide，T10)也是从雷公藤中分离的，属二萜内酯化合物，具有显著的抗炎、抗肿瘤及免疫调节功能，在临床上应用广泛，如已经用于各类肿瘤、类风湿性关节炎、红斑狼疮等多个病种的治疗。秦海峰等[42]研究证实雷公藤内酯醇能够抑制缝线诱导的角膜新生血管形成，其机制可能和显著抑制巨噬细胞浸润和大鼠角膜VEGF和基质金属蛋白酶9的表达有关。

2.6 银莲花素A

银莲花素A（Raddeanin A）萃取自毛茛科植物多被银莲花的干燥根茎（两头尖），又名竹节香附素A，两头尖具有祛风除湿，消痈肿的功效，常用于治疗风湿、痈肿和肿瘤等病。研究显示银莲花素A具有抗肿瘤活性，是两头尖中的最主要的活性成分之一。黄鹂等[43]研究发现银莲花素A能够降低SD大鼠胸主动脉环微管结构的形成，能够抑制RF/6A细胞的增殖、移行和成管能力，诱导内皮细胞调亡，从而抑制新生血管形成。并深入研究证实其机制可能与抑制VEGFR2介导的AKT和ERK1/2信号通路有关。

3 小结

综上研究，中药单体抗眼部新生血管机制大致可分为以下几类：①下调或抑制VEGF等促血管生成因子及上调抑制血管生成因子；②抑制血管内皮细胞增殖、迁移、成管，诱导细胞凋亡；虽然多项实验研究证实中药单体有抗眼部新生血管的作用，但目前临床实验资料尚缺乏，原因之一可能中药单体生物活性不高。因此，深入研究中药单体成分的作用机制，提高中药单体生物利用度，仍需我们大量的实践探索，才有可能开发出有效防治眼部新生血管有效药物。