糖化血红蛋白用于筛查中国人群糖尿病的研究现状

糖尿病(DM)是一种由多种原因引起的以高血糖为特征的代谢性疾病，根据全球糖尿病地图最新报告显示，2017年全球约有4.25亿成人患糖尿病，预计到2045年，糖尿病病人可达到6.29亿人，而2017年，我国大陆约有1.144亿糖尿病病人 ，糖尿病患病率达10.9%，糖尿病所致并发症严重影响病人的生活质量，及早有效、准确地筛查诊断糖尿病并积极控制血糖波动具有重要意义。随着美国糖尿病学会(American Diabetes Association，ADA)2011年将糖化血红蛋白(HbA1c)≥ 6.5%作为糖尿病诊断切点[1]，HbA1c纳入糖尿病诊断标准已逐渐被许多国家接受，2011年WHO建议在条件具备的国家和地区采用HbA1c诊断糖尿病，与我国目前沿用的糖尿病诊断标准，即空腹血糖(FBG)及口服葡萄糖耐量试验(OGTT)相比，HbA1c具有稳定性高、采血方便、耗时短等优点，理想的糖尿病诊断和筛查方法应具备快速、简洁、方便、灵敏、变异度小的特点，然而目前我国仍采用1999年WHO糖尿病诊断标准[2]，规定糖耐量测定为诊断糖尿病的“金标准”，但此方法需采血次数多、耗时长且变异度大，因此，寻求一种简洁、方便、变异度小的糖尿病诊断标准越来越成为国内外专家的研究目标。

目前我国已广泛开展HbA1c检测，但因为HbA1c在不同种族诊断糖尿病的切点存在差异[3]，而且由于HbA1c检测手段的标准化限制，我国目前还没有将HbA1c作为糖尿病的诊断标准，但是，国内开展了多项关于HbA1c诊断糖尿病的相关切点及敏感性、特异性的研究。现就目前国内关于HbA1c的研究现状综述如下。

1 HbA1c简介

成人血红蛋白由HbA1(97%)、HbA2(2.5%)和HbF(0.5%)3种组成[4]，其中HbA1又可细分为HbA1a、HbA1b、HbA1c，而HbA1c作为HbA1分子中最具特征性的成分于20世纪50年代首次被人们认识，其为血红蛋白两条β链N端的缬氨酸与葡萄糖通过非酶促反应化合而成，这个过程稳定而不可逆，其量与血糖浓度呈正相关，而HbA1c与红细胞的生存周期有关，红细胞在血循环中的寿命为120 d，因此，在临床上它代表了最近2～3 个月平均血糖水平。

2 HbA1c用于筛查糖尿病的优缺点

HbA1c反映了过去120 d平均血糖水平， 能很好地反映糖尿病病人的慢性高血糖状态，此外，HbA1c检测时间灵活，稳定性好，变异系数小，不易受急性状态的影响，研究表明，HbA1c的个体内变异度<2%[5]，而且Tapp等[6]研究显示，HbA1c较FPG与糖尿病视网膜病变有更强的相关性。然而，HbA1c的检测也存在局限性，如易受检测方法的影响，不过，随着HbA1c检测手段标准化的普及，这一缺陷可逐渐避免，最常见的影响因素为影响红细胞寿命的疾病[7]，如溶血性贫血、活动性出血、尿毒症透析病人等；HbA1c检测还易受性别[8]、种族[9-10]、水杨酸等药物[11]的影响。

3 HbA1c与糖尿病血管并发症

糖尿病所致的急慢性并发症为糖尿病病人致死、致残的最终原因，随着胰岛素和抗生素的使用，糖尿病急性并发症所致的死亡已明显下降，而其所致的慢性并发症，即糖尿病血管病变已成为危害人类健康的公共卫生问题，糖尿病控制与并发症试验(DCCT)[12]和英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)[13]表明，血糖控制与糖尿病并发症之间有密切的关系，而近期Kevin等[14]回顾性研究也显示，血糖控制恶化或持续不良与糖尿病并发症的严重程度有关。HbA1c反映病人近3个月血糖控制水平，因此，HbA1c与糖尿病血管并发症也有着密不可分的关系，很多研究结果显示降低HbA1c浓度能明显减少糖尿病相关心血管事件的发生。Sei等[15]研究表明，HbA1c每增加1%，患心脏疾病和脑卒中的风险将增加18%；Wang等[16]涉及88 266例糖尿病病人的一项Meta分析结果显示：HbA1c水平低于7.0%时，才能获得预防非致命性心肌梗死的益处，HbA1c每降低1%，非致死性心肌梗死的发生率下降7%。

4 HbA1c检测手段趋于标准化

自从HbA1c第一次被分离出以来，就奠定了其用于糖尿病的诊断和筛查手段的基础，但是HbA1c的检测方法多达30多种[17]，如离子交换色谱法、电泳法、亲和色谱法等，为了将HbA1c更好地用于临床，而且随着ADA将HbA1c纳入糖尿病的诊断标准，HbA1c检测结果的质量可比性以及其检测手段的标准化就显得尤为重要。为了统一HbA1c临床实验室检测的国际标准，国际临床化学会(International Federation of Clinical Chemistry，IFCC)于1995年成立了HbA1c标准化工作组，该工作组得到国际专家委员会的认可，并先后发表相关声明[18-20]，规定IFCC HbA1c参考系统是实现HbA1c检测标准化唯一有效的基础。为了规范我国糖尿病实验室诊断，我国也建立并运用了HbA1c参考系统，而且先后有3个实验室通过IFCC以及参考实验室的认证，即上海市临床检验中心、国家卫生部临床检验中心、北京市临床检验中心，近年来，我国HbA1c检测的整体质量已有明显提高，与国外发达国家的差距正在逐步减小，HbA1c参考系统建设已初具规模[21]，HbA1c的标准化为其在我国糖尿病筛查中的进一步临床应用奠定了良好的基础。

5 HbA1c诊断糖尿病的诊断切点及其特异性、敏感性研究

ADA、WHO分别于2010年、2011年先后提出将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断切点，我国目前虽然尚未将HbA1c作为糖尿病的诊断切点，但国内许多专家学者针对HbA1c诊断糖尿病的敏感性、特异性、准确性也进行了多项研究。Dong 等[22]对济南地区未诊断糖尿病的成年病人的一项研究显示：HbA1c≥6.5%作为诊断切点的特异性较高，而灵敏度较低。田慧等[23]对北京某社区的老年人及某院校的中青年病人进行横断面研究显示：青年组HbA1c 诊断糖尿病的切点为5.7%，特异性为86.7%，敏感性为66.7%；老年组的诊断切点为5.9%，特异性为73.8%，敏感性为80.1%。毛佳丽等[24]对安徽某医院门诊就诊的未诊断糖尿病病人的研究显示：HbA1c≥6.1%作为诊断糖尿病的最佳切点时，有较高的敏感性和特异性，分别为90.9%和86.4%。Liang等[25]研究显示， HbA1c≥6.3%作为最佳诊断切点时，敏感性为72.2%，特异性为85.9%。张景义等[26]研究显示：HbA1c为6.55%时，诊断糖尿病的灵敏度为90.1%，虽然略低于HbA1c为6.5%的90.6%，但是其特异度(75.4%)高于HbA1c为6.5%的74.1%；陈静等[27]的一项纳入60 703例病人的荟萃分析表明，HbA1c诊断切点从5.7%～6.5%均有较高的敏感性和特异性，但HbA1c≥6.5%较其他组有较高的特异性。

6 展 望

随着糖尿病发病率、致死率、致残率的不断增加，以及ADA、WHO将HbA1c≥6.5%作为糖尿病的诊断标准，HbA1c的诊断切点越来越受到国内外专家的重视，虽然HbA1c还没有纳入我国糖尿病的诊断标准，但鉴于HbA1c具有稳定性高、变异系数小、检测方便等优点，且其与糖尿病血管并发症有着密不可分的关系，我国HbA1c检测手段也越来越趋于标准化，随着我国研究人员对HbA1c诊断糖尿病切点、特异性、敏感性越来越深入的研究，找到适合中国人群的HbA1c切点将不再是难题，HbA1c将可能成为我国筛查和诊断糖尿病的首选指标。