蜈蚣抗肿瘤的安全性探讨△

杨萍，王程，孙媛，薛珊，陈科力，李娟

湖北中医药大学/教育部中药资源与中药复方重点实验室，湖北 武汉 430065

中药蜈蚣为蜈蚣科动物少棘巨蜈蚣ScolopendrasubspinipesmutilansL.Koch的干燥体。2015版《中华人民共和国药典》记载蜈蚣辛、温，有毒，具有息风镇痉，通络止痛，攻毒散结的功效[1]。本品始载于《神农本草经》，列为下品，记载：“味辛温。主鬼注蛊毒，啖诸蛇虫鱼毒，杀鬼物老精，温虐，去三虫”[2]。《本草纲目》记载：“主鬼痊，蛊毒，啖诸蛇、虫、鱼毒，杀鬼物老精温虐，去三虫，疗心腹寒热结聚，堕胎，去恶血。”[3]蜈蚣治疗癌症的历史悠久，为治疗肿瘤的常用中药。《中药大辞典》《中华本草》[4-5]等多本书籍中均记载具有抗肿瘤等药理作用，均与其攻毒散结的功效有关。然而，蜈蚣在“以毒攻毒”时的安全性往往未引起重视。因而本文对蜈蚣的抗肿瘤作用和毒性进行系统评价，为临床抗肿瘤药物的应用提供指导。

在中国知网全文数据库(CNKI)、重庆维普全文数据库、万方全文数据库高级检索界面，以“蜈蚣”加“肿瘤”及“蜈蚣”加“毒性”进行关键词检索，时间自建库至2018年8月的期刊、硕博士学位论文等。以centipede、scolopendra、toxicity、tumor在Pubmed里检索自建库至2018年8月所发表的文献。按照检索策略，通过筛重，阅读标题，摘要，并进一步进行全文阅读，获得相关文献100余篇，其中有效文献50余篇。

1 蜈蚣的抗肿瘤活性

蜈蚣的抗肿瘤作用多应用其通络散结，以毒攻毒的功效。研究表明，蜈蚣主要通过抑制肿瘤细胞增殖、促使细胞凋亡、干扰细胞周期、抑制血管生成以及调节免疫等多途径来发挥抗肿瘤作用[6]。蜈蚣多种提取物以及从中分离得到的多种化学成分及蛋白质与多肽对肝癌，胰腺癌，舌癌，喉癌，肺癌以及宫颈癌等多种癌细胞有一定的抑制作用[7-12]。蜈蚣入肝经，在肝癌方面的研究报道较多，体内外实验表明蜈蚣提取物对肝癌原位移植瘤裸鼠肿瘤，小鼠肝癌H22细胞、HepG2，Bel-7402等多种肝癌细胞的生长有显著的抑制作用[7，13-15]。体外实验还发现蜈蚣可通过促进Bax(BCL2-Associated X的蛋白质)，Bak(促凋亡基因)等基因的表达，从而经线粒体通路抑制乳腺癌细胞MCF7的细胞增殖并诱导其凋亡[16]；对黑色素瘤细胞A375，肺癌细胞A549，宫颈癌SiHa细胞等的凋亡也有一定的作用[11，17-18]。在体内实验中，蜈蚣提取物能有效抑制人肺癌A549细胞裸小鼠皮下移植瘤的生长，与顺铂联用效果更显著[19]；彭平亚[20]将蜈蚣用水煎煮后干燥，对Lewis肺癌肿瘤的抑制效果与阳性药环磷酰胺组的效果几乎一致；卢云峰[21]在MCF-7乳腺癌荷瘤小鼠的实验中抑制率也达到36%。王程[14]研究表明蜈蚣水提取物对实体瘤小鼠瘤重有明显的抑制作用，中、高剂量组能加速小鼠死亡，但徐晓琳[22]实验研究表明，蜈蚣水提物对H22荷瘤小鼠不具有抑制肿瘤生长的作用，且能导致荷瘤小鼠衰弱和死亡。综上蜈蚣提取物在体外细胞实验中取得了较好的疗效，但体内试验中其对不同的肿瘤细胞作用效果不尽相同，表现不稳定。

此外，在临床上，蜈蚣可治疗胃癌，结肠癌，肺癌等。邬晓东[23]用鳖甲蜈蚣汤治疗原发性肝癌。蒋士卿[24]选用阳和汤加蜈蚣作为基础方治疗骨癌有较好疗效。周仲瑛教授用蜈蚣与僵蚕、制白附子、全蝎等相伍而成牵正散，治疗脑瘤，既可以祛伏风，又能透邪毒，散顽痰，直中病机要害[25]；采用含蜈蚣的药方治疗肺癌106例，总有效率达56.6%[26]。

2 蜈蚣的毒性

2.1 蜈蚣毒性来源及成分

蜈蚣的毒性主要存在于活体中，其毒腺主要位于头部颚肢，胸内和尾部的基板中大量的腺体亦可能是毒性来源的一部分[27]。近年来研究表明，蜈蚣含两种类似蜂毒的物质成分，即组织胺样物质和溶血蛋白质[28]。邓芬等[29]研究发现，蜈蚣完整颚足与躯干部均有组织胺，躯干部含量是头足的7倍；在蜈蚣颚足提取液中，还发现含有角鳌烯、5-羟色胺、固醇脂等成分。Zaid[30]报道蜈蚣毒素还存在蛋白酶、酯酶、羧肽酶的活性；汪猷等[31]实验中的同工酶电泳分别显示4条酯酶带和碱性磷酸单酯酶带，表明具有一定的酶活力；吴刚[32]用电刺激法测定毒液中透明质酸酶、α-淀粉酶、纤维素酶、碱性磷酸单酯酶、酸性磷酸单酯酶、类凝血酶等10种酶的活性。利用活性跟踪的分离方法从少棘蜈蚣毒液中纯化了10个神经毒素[33]，此外，蜈蚣毒液中还含有肌肉毒素、心脏毒素、细胞毒素等成分[27]。

2.2 蜈蚣引起的毒副作用

蜈蚣捕食时经毒颚刺入并将毒液注入被捕食者体内，而使之麻痹甚至死亡。蜈蚣每次咬人时排毒量很小，一般会产生疼痛、痒、充血、水肿、表皮坏死、脱皮，较严重者可能有头晕、恶心、呕吐等不良反应。至今尚无咬伤后直接致死的事例，但最新研究发现蜈蚣被叮咬的毒性可能取决于它叮咬的位置，如果叮咬发生在血管，血液循环会将毒液迅速扩散到身体主要血管，这些血管在毒液的作用下发生痉挛，造成急性高血压、心肌缺血、心衰，严重者可能有生命危险，引起急性心肌梗死[34-36]。现代毒理研究和临床报道表明，蜈蚣具有一定的溶血作用、肝肾毒性作用、中枢神经抑制作用、心脏毒性等。人体经口服蜈蚣治疗肿瘤疾病，在一定程度上仍存在组织胺和溶血蛋白等毒性成分，其用药安全性还有待进一步加强。

2.2.1 肝肾毒性作用 田莎[37]报道低剂量蜈蚣多肽对正常裸鼠和皮下移植性H22荷瘤裸鼠具有一定的肝毒性；肖辉[38]实验表明高剂量蜈蚣醇提液具有一定的肝毒性。王程等[14]发现蜈蚣高剂量醇提液具有一定的肾毒性，但同时发现蜈蚣水提液和30%乙醇提取液具有一定的护肝作用，此结果可考虑剂量问题或蜈蚣虫体受到黄曲霉菌等微生物感染使其质量下降所致；因此蜈蚣水提物的安全性需要进一步探讨。

孙学高等[39]报道蜈蚣带头足大剂量服用可引起中毒性肝炎；目前据临床研究发现，已有3例因蜈蚣毒性而致肾功能损伤的案例[40-41]，其中两例最终因肾功能衰竭而死亡，另一例经治疗后恢复健康。

2.2.2 溶血作用 汪献等[31]报道少棘蜈蚣粗毒对绵羊红细胞的HU50(半数溶血剂量)为18 μg·mL-1，表明其具有一定的溶血活力。吴春红等[42]的大鼠3个月慢性毒性试验表明少棘蜈蚣最细粉存在一定的溶血作用；邓芬等[29]的研究也表明蜈蚣活体和药材饮片均有溶血活性，当年的蜈蚣药材的颚足的溶血活性是放置一年的陈药材两倍，其原因是在干燥处理过程中受环境因素影响蜈蚣毒失活。

2.2.3 中枢神经抑制作用 宋建徽[43]发现给正常小鼠皮下注射干燥蜈蚣水提取物后会有显著的中枢神经抑制作用，邱赛红等[27]也分析表明，蜈蚣粗毒(毒颚分泌液)对小鼠先兴奋、惊厥而后呼吸麻痹，Luo Lei等[34]报道蜈蚣粗毒和蜈蚣小肽毒素可引起癫痫发作。这说明蜈蚣水煎提取物与粗毒均对中枢神经有抑制作用，但二者有所不同，即蜈蚣水煎提取物对中枢无兴奋作用。Bucherl[44]报道蜈蚣的毒颚提取液的中毒现象为不安、呼吸急促、惊厥、呼吸衰竭最后死亡，这与邱赛红观点一致，并且推测蜈蚣毒属于神经毒作用。肖贻纯等[45]报道一疣状癌患者服用蜈蚣全蝎后出现神经、肌肉病变，此例蜈蚣中毒反应是否就是其治疗效应有待研究。

2.2.4 其它 另有关于蜈蚣妊娠毒性[46]、心脏毒性[47]等作用的报道。昆明所研究人员通过文献及临床病例调研发现，临床蜈蚣毒重症病人出现的共同特点是心肌缺血、心衰、呼吸抑制、心电图T波倒置[34]。

2.3 蜈蚣减毒增效技术

临床研究报道称，患者在常规用量服用蜈蚣散3个月以上或者间隔长期使用过程中，未发现明显毒副作用[48]。然而，一疣状癌患者服用含有蜈蚣和全蝎的偏方，出现了一系列的神经、肌肉病变[45]；一患鼻咽癌的病人，在放疗结束后，自行大量食用未经炮制的蜈蚣致性中毒[49]。蜈蚣应用于癌症病人的安全性更值得探讨。

2.3.1 区别生品和商品蜈蚣毒性 蜈蚣的毒性主要存在于活体或生品中，其种类不同毒力也不同。如根据毒力测定，我国少棘蜈蚣的毒性属于高毒范围[46]。但经加工后商品蜈蚣较生品毒性大大降低，原因可能是经过开水烫和干燥加工等毒蛋白酶部分或全部失活。邓芬等[29]发现生品蜈蚣的溶血活性远大于商品蜈蚣。迟程等[50]通过急性毒性试验证实，商品蜈蚣的LD50(半数致死量)无法测出，同时给予超过人体最大剂量5倍时，连续30 d，小鼠体质量及各内脏器官均无明显异常，证明商品蜈蚣毒性很低。王程等也报道蜈蚣水总提取物与醇沉部分的LD50(半数致死量)未测出，水提取物醇溶部分的毒性相对增强[51]。

2.3.2 通过炮制减毒 蜈蚣药性峻猛，其腥臭对胃肠道有一定的刺激性，用高温及具挥发性的辅料处理，减少腥臭味的同时有解毒之效，且易于患者服用[52]。中国古代最早在南北朝的刘宋时期记载有和柳蛀或者木末同炒，去掉头尾和甲足，晋代记载有烧灰，唐代则多为炙法，宋代方法更多，有酒浸、酥制、薄荷制、焙法等炮制方法的记载。近年来，蜈蚣的加工炮制分加辅料和不加辅料两类，为减弱其毒性常运用烘焙法。烘焙法可以充分干燥蜈蚣，驱其的腥臭味、矫嗅矫味，同时便于粉碎与贮存[14]。季存蕊等[53]通过对蜈蚣炮制研究，表明加辅料例如酒炙等不仅能改善药性而且可以使其更好发挥药性；加香油、羊油炙等因提高炙温而达到灭菌的作用。

2.3.3 通过配伍减毒 蜈蚣毒性猛力专，临床实践经验证实，蜈蚣较少单独全程用于肿瘤的治疗，常与解毒消痈药配伍，且用之不可过量，时间不宜过长，中病即止，抗肿瘤疗效要优于单药的使用。如蜈蚣配全蝎可治疗脑瘤、中晚期肿瘤以及肿瘤疼痛的患者；蜈蚣配土贝母两药相伍用于治疗恶性淋巴瘤；蜈蚣配僵蚕治疗脑瘤病等；蜈蚣配莪术可缓解慢性白血病肝脾肿大等[54]。蜈蚣配鳖甲治疗原发性肝癌[55]；蜈蚣配阳和汤治疗骨癌[56]；蜈蚣配全蝎、土鳖、水蛭等虫类药治疗结肠癌等[57]。

2.3.4 控制剂量和对特殊人群的用药原则 中国药典规定的用法与用量为3～5 g，一般为2条，不超过5条，应以患者的实际情况以见效适度为准。徐晓琳和王程等均发现报道蜈蚣水提物对正常小鼠影响较小，但部分高剂量能导致荷瘤小鼠衰弱和死亡[14，22]，为蜈蚣临床用于肿瘤患者用药量要小提供药理依据。张鹤年老先生认为对于纳谷不香的病人从1 g甚至更小剂量开始试用并逐步增量以达到最佳治疗剂量(即患者脾胃功能不受影响的最大剂量)，对于虾类或者其他蛋白类易过敏的患者则一般从小剂量0.5 g开始服用[58]。蜈蚣药材中残留有毒蛋白，特别是溶血蛋白和各种水解酶要经过消化系统的水解转变成药效活性肽，而肿瘤患者的消化功能可能较弱，这些蛋白因在胃肠道停留时间较长而被吸收，可能对脏器、神经系统、血液系统造成危害。为减少不良反应的发生，应从小剂量开始，逐渐增加剂量，不可长期服用，中病即止[59]；在肿瘤发展的某一阶段或肝肾功能不全者慎而用之，对其用药安全性进行考察。

3 总结

蜈蚣在我国已有几千年的应用历史，历代医家用蜈蚣治各种疑难杂症，多种肿瘤绝症，均取其“以毒攻毒”之意。随着人们对蜈蚣的研究日趋深入，发现蜈蚣常规剂量配伍使用具有一定的安全性，但因蜈蚣含有毒成分，具有一定的毒副作用，用于某些体质的病人，如肝肾功能异常的肿瘤病人等，若应用不得当，可能会伤害到患者。因此，在临床应用中应注意患者体质，充分考虑个体差异对症入药，并控制剂量与时间，中病即止，同时蜈蚣生品用于癌症患者时需要更加慎重。