LRRK2基因多态性与帕金森病相关性的研究进展

谢 蓉连新福

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)又称为震颤麻痹综合征，1817年由James Parkinson首次描述并在1892年由Charcot命名，是一种老年人最常见的以肌张力增高-运动减少为主的锥体外系变性疾病。其病变部位主要是基底节区的旧纹状体、黑质等灰质核团；其病理表现主要为大脑皮质-基底节-丘脑-大脑皮质环路活动异常，从而导致黑质-纹状体多巴能通路变性；其临床表现主要为静止性震颤、运动迟缓、肌强直、姿势步态障碍。

1 帕金森病的易感因素

帕金森病的易感因素主要包括年龄、性别、环境、遗传、奶制品、“三高”(高血压、高血脂、糖尿病)、肥胖、肿瘤史、吸毒史(冰毒)、创伤性脑外伤、有毒农药接触史等[1]。其中年龄、性别和遗传因素与帕金森病发病密切相关。帕金森病是一种年龄依赖性疾病，随着年龄的增加其患病率明显增加，在发达国家，帕金森病在总人群中的发病率为0.3%，60岁以上病人发病率为1%，80岁以上发病率为3%，且不同性别患病率也不相同，有研究表明在老年帕金森病病人中，男性是其危险因素，发病率为女性的1.5～2.0倍，并且疾病开始时间比女性平均早2.1年[2]，且我国帕金森病的实际患病率与欧美等发达国家与地区并无明显差异[3]。

2 帕金森病的治疗现状

关于PD的治疗，迄今为止，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的首选。但只能改善症状，而不能控制本病的进程，而且随着用药时间的延长和剂量的加大，其治疗作用越来越小、毒副作用反而越来越大。外科立体定向手术(DBS)虽然近期疗效较好，但远期疗效大多数不理想，因病例尚少，疗效难以肯定。而目前针对基因突变所进行的治疗帕金森病的药物包括LRRK2激酶抑制剂[4]、GBA调节剂[5]，但是均处于临床应用开发初期阶段，药物治疗的同时也会出现较多并发症，此外，随之而来的是巨大的经济负担。2006年来自上海的研究表明，帕金森病病人人均经济支出为7 679元/年，人均经济支出分别占家庭年收入和人均年收入的24.2%和57.0%[6]。2010年来自南京的研究则显示，帕金森病病人人均经济支出为13 576.43元，人均经济支出分别占家庭年收入和人均年收入的17.9%和48.0%[7]。由此可见，我国目前帕金森病病人的个体及家庭经济负担仍然较重，综合我国患病人数的基数较大，总体社会负担亦较重[8]。

3 帕金森病常见突变基因

目前研究表明有20多种基因与帕金森病发病机制相关[9]，LRRK2基因(又名PARK8)主要为常染色体显性遗传，迄今为止被认为是引起PD易感性最常见的突变基因，也是最常见的家族和散发性帕金森病的原因，占家族性帕金森病的5%～15%。但其基因突变具体的生化途径仍不清楚，其主要致病机制可能与SNAC过度表达、氧化应激反应、线粒体功能障碍、炎症反应相关[10]。

4 帕金森病常见突变位点

目前帕金森病的LRRK2基因突变常见位点主要为G2385R、R1628P、G2019S、A419V、R1441C/G，对于其他位点如S1647T、R1389H、N551K、R1398H、N551K、R1441H、Y1699C、I2020T、N1437H等位点突变与帕金森病易感性的相关性目前仍需进一步探索。2012年一项的荟萃分析表明LRRK2基因上G2385R、R1628P、G2019S、A419V位点突变增加PD病人患病风险[10]，且在不同种族中基因突变率也不同。

4.1 G2019S位点 G2019S被认为是LRRK2基因最常见的突变位点，在不同种族之间突变率不同，在白种人中其突变率大约1%，德裔犹太人为13%～30%，北非阿拉伯柏柏尔人为30%～40%[11]，但对于汉族人群来说其突变率并未有大量数据及研究证实其相关性，一项以新疆帕金森病病人为研究对象的病例对照研究发现，G2019S并不增加新疆人群PD易感性，然而这一研究并不能代表汉族人群在这一位点的突变情况，因为新疆人群和汉族存在一定地域差异，其基因易感性及突变率并不一定相同。

4.2 R1628P位点 R1628P是汉族人群常见突变位点[12]，在一项纳入14个病例对照研究的Meta分析中[13]，共纳入5 736例PD病人及4 786名非PD健康者，研究结果表明R1628P位点突变增加PD患病风险(C与G：OR=1.983；GC+CC与GG：OR=1.971)，且进行种族亚组分析发现，与非华裔人群相比，华裔帕金森病病人易感风险更高(GC+CC与GG：OR=2.03)，该研究证明了R1628P位点突变增加帕金森病病人易感风险，特别是华裔。但其他研究发现对于印度、马来西亚、日本、白种人来说该位点突变并不增加病人患病风险，并且对于不同年龄、性别等方面帕金森病发病风险仍需进一步探究其相关性，该研究未对帕金森病的类型(家族性或散发性)进行具体分析。

4.3 G2385R位点 G2385R是帕金森病又一汉族人群易于突变的常见位点，在一项纳入23个病例对照研究的荟萃分析中[14]，共入选12 915例PD病人和12 451名非PD健康者，研究发现PD病人该位点上携带A等位基因与携带纯合子GG相比患病风险更高(GA+AA与GG：OR=2.4)，对种族进行亚组分析时，汉族比非汉族易感性更高(OR=2.17)，但对发病年龄进行亚组分析时发现其在于迟发型和早发型病人中差异有统计学意义，即对于不同类型帕金森病，发病年龄存在差异，但是不同发病年龄的迟发型及早发型PD病人的等位基因突变率无差异。

4.4 A419V位点 A419V在亚洲人群PD病人突变位点中占第3位[15]，但是综合目前的文献研究来看，其在亚洲人群的突变情况缺乏一致性。Li等[16]认为A419V位点突变是亚洲人群PD病人的危险因素，其以中国人群为研究对象，纳入500例PD病人和574名健康者，研究结果表明试验组与对照组相比OR=2.57，且在早发型帕金森病病人中易感风险更高(OR=10.40)，但是GOPALAI同样以亚洲人群为研究对象，纳入404例PD病人和424名健康病人，结果试验组仅有1例A419V位点发生突变，而对照组有3例。

4.5 R1441C/G位点 研究发现R1441C位点突变在西班牙及撒丁人群PD病人较常见，特别是散发性帕金森病病人[17]。曹立等[18]对16例家族性PD病人及120例散发性PD病人进行R1441C/G位点突变与PD患病易感相关性的研究发现，所有PD病人的DNA提取物经BSU酶切后均切为两段，提示R1441C/G可能不是中国帕金森病病人易感位点，但是由于所纳入样本量有限，其研究结果可能存在一定偏倚。姜立刚等[19]以汉族人群为研究对象，探讨21例家族性PD病人LRRK2突变情况，研究首次发现3例携带R 1441G突变的家族性PD病人，其突变率为14.3%，未发现R1441C突变，目前国内对该位点的研究报道较少，尚缺乏大量本多中心的研究，其与中国人群PD易感性的关系仍需进一步探讨。

4.6 S1647T位点 目前尚未有研究确切提出S1647T突变与PD病人易感性的关系。闫荟如等[20]以新疆地区人群PD病人为研究对象，认为该位点突变并不增加PD患病风险，但进行种族亚组分析却发现S1647T位点A等位基因突变可能增加新疆汉族人群的PD易感性。来自中国台湾的一项研究中发现S1647T位点突变可能是PD病人的一个保护性因素，但是试验组的突变率仍然稍高于对照组(4.3%与1.9%)[21]。另有研究表明在环境因素共同作用下，S1647T突变可能增加中国台湾人群PD患病率[22]。

4.7 其他位点 PD病人LRRK2基因R1398H、N551K、R1441H、Y1699C、I2020T、N1437H等位点相继在国内外研究中发现，但针对上述位点的研究较少，且很多研究中以上突变位点的发生率相对较低，故不详细对其进行分析，期待更多临床研究证实其在PD发生机制中的作用，特别是汉族人群，为以后PD病人的基因治疗提供更多有利证据支持。

5 小 结

综上所述，LRRK2是PD病人最常见的易感基因，且G2385R、R1628P、G2019S、A419V、R1441C/G等位点的突变在PD发病机制中的概率较高，大多数在汉族人群中较常见，其他如R1398H、N551K等位点在PD发病机制中的作用目前尚未有大量研究证明，故仍需进一步探讨。帕金森病的治疗目前尚不能用药物治愈，且对于帕金森病病程进展也不能绝对控制，此外，帕金森病病人需要终身服药，其副作用也不容忽视。故明确不同种族、不同地区、不同年龄、不同环境、不同基因、不同位点对帕金森病的易感性的差异，对于PD病人针对不同发病机制采取不同的治疗方法起着重要作用。且为今后基因靶向治疗提供线索，或者对于存在帕金森病家族史的非帕金森健康病人提前进行基因干预，预防疾病的发生。