养心氏片在中西医结合心脏康复中应用的中国专家共识

心脏康复通过多方面、多学科合作，采取综合干预手段，改变患者不良生活方式，帮助患者培养并保持健康行为从而控制心血管疾病的多种危险因素，以此限制疾病对患者心理和生理的影响，延缓或逆转动脉粥样硬化进展，降低心血管疾病发病率及病死率，提高患者的生存和生活质量[1-5]。临床上将心脏康复分为3期，包括院内康复期、院外早期康复期和院外长期康复期[5-6]。不同康复时期，康复治疗目标不同，用药管理也需随之调整。在心脏康复药物处方的管理应遵循的原则中，建议给予规范化药物处方同时要关注药物对运动耐量的影响[7]。近年来，养心氏片在组方药理学研究、网络药理学研究以及临床研究方面都积累了较多提高运动耐量的医学依据，同时养心氏片临床应用安全性高，不良反应少，能够多环节、多靶点综合调节，可作为提高运动耐量药物的新选择。此外，2014年美国心脏病学会把抑郁作为影响急性冠脉综合征预后的一个重要危险因素[8]。“冠心病康复与二级预防中国专家共识”指出：注重患者心脏功能康复的同时要关注心理健康[3]。2017年，中国中西医结合学会心血管病专业委员会双心学组相关专家制定的《双心疾病中西医结合诊治专家共识》推荐：养心氏片可用于治疗气虚兼见血瘀证的双心疾病[9-10]。

1 养心氏片与“养心理论”

养心氏片源于山东中医药大学著名老中医周次清教授的临床经验方，由人参、黄芪、山楂、丹参、醋延胡索、党参、葛根、灵芝、当归、淫羊藿、地黄、黄连、炙甘草13味药物组成[11]。方中以补益心脾、气血双调的人参、黄芪为君药。党参、灵芝、葛根、当归四药相配，辅助君药增强健脾益气；丹参、延胡索、山楂三药辅助君药增强活血祛瘀化浊，七味药共为臣药。淫羊藿、地黄温肾阳，滋肾阴，养血通脉；黄连清热泻火，交通心肾，三味药共为佐药；甘草为使药，益气通脉，养心安神。养心氏片组方围绕着心主血、心主脉、心藏神的生理功能，体现了治疗“气虚血瘀、心脉瘀阻、心失所养所致的胸痹心痛”的组方特色，是治疗冠心病心绞痛的代表中成药制剂[12]。

在陈可冀院士指导下，并在中医理论和循证医学证据基础上，由高学敏教授、张聪博士等总结撰写形成“养心理论”，提炼出治疗胸痹心痛“以补为养，以通为养，以安为养”的学术思想，为中西医结合防治心血管病提供了一种新的思路。 养心理论包含了三种学术内涵：①“补气养血，益阴温阳，以补为养，治病求本”，通过补益心气，补益心血，补益心阴，补益心阳，达到推动血行，畅通血行，滑利血行，鼓动血行之功，以达到治病求本的目的[10-12]；②“祛瘀化浊，行气止痛，以通为养，标本兼顾”，通过祛瘀化浊，行气止痛以缓解胸痹心痛，同时活血化瘀，化浊降脂，通脉养心，以达到标本兼顾的目的[10-12]；③“调补心脾，交通心肾，疏肝解郁，以安为养”，通过调补心脾，交通心肾，疏肝解郁，安神定悸，使心神得养，身心同治，以达到形神并调的目的[10-12]。

2 养心氏片药理学研究

2.1 促进血管新生 有研究将急性心肌梗死Wistar大鼠模型分为高、中、低剂量的养心氏片组、生理盐水对照组和瑞舒伐他汀组，4周后观察HE染色心肌组织病理学改变和检测缺血区心肌组织血管内皮生长因子(VEGF)蛋白表达情况，结果显示：各剂量养心氏片具有明显的促进VEGF蛋白表达，促进缺血区心肌血管生成作用，且与其剂量高低呈正相关。结果提示养心氏片有促进血管新生作用，其机制主要是促进VEGF的表达[13]。

2.2 保护血管内皮 在动物模型试验中发现，养心氏片含药血清对缺氧内皮细胞具有一定的保护作用，表现为养心氏片含药血清可抑制缺氧内皮细胞生成丙二醛(MDA)、血栓素A2(TXA2)、VEGF及内皮素；提高缺氧内皮细胞超氧化物歧化酶(SOD)的活力；促进前列环素(PGI2)、一氧化氮(NO)和内皮型一氧化氮合酶(eNOS)的合成[12]。另有研究提示养心氏片对氮自由基、羟自由基和氮氧自由基都有明显的清除作用[12]。

2.3 改善血液流变性 养心氏片对血液流变性影响的研究显示：高剂量养心氏片组对红细胞比容和血浆黏度有明显改善作用(P<0.01)，结果提示养心氏片可通过调节模型大鼠红细胞比容和血浆黏度来改善其血液流变性[12]。另有药理研究发现，养心氏片具有血管舒张，抗血栓活性，降低血清总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和游离脂肪酸(NEFA)的含量，升高血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)等作用，从而达到改善血液流变性目的[12]。

2.4 保护心肌作用 养心氏片能够明显降低气虚血瘀证慢性心肌缺血模型大鼠的肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)含量，升高SOD，改善动物模型的心肌缺血，缩小心肌梗死面积，保护心肌缺血损伤[14-15]。高剂量养心氏片能显著缩小冠状动脉结扎法构建慢性缺血性心力衰竭大鼠模型及急性心肌缺血再灌注小鼠心肌梗死模型的心肌梗死面积，改善心肌细胞水肿程度，减少炎症细胞浸润，结果提示养心氏片能明显预防和治疗慢性缺血性心力衰竭、急性心肌缺血再灌注损伤[16]。

2.5 改善心肌能量代谢 2018年，Journal of Ethnopharmacology杂志报道了养心氏片抗缺血再灌注损伤代谢组学研究：养心氏片可以通过回调再灌注损伤大鼠部分能量代谢生物标志物发挥保护心肌作用，生物标志物涉及氧化应激、能量代谢、脂肪酸代谢、氨基酸代谢等；养心氏片抗心肌缺血/再灌注损伤(I/R)的作用机制包括：提高清除自由基和活性氧在体内的能力；通过加速细胞内肉碱转运加快脂肪酸氧化提供能量；通过减轻心肌神经酰胺以减少心肌细胞凋亡[17]。

目前，养心氏片改善慢性缺血性心力衰竭大鼠心肌能量代谢的网络药理学研究正在开展，研究发现，养心氏片能够增强心肌细胞能量代谢，抑制心肌细胞凋亡，以减轻缺血性心力衰竭的程度。其内在机制可能是养心氏片能够通过激活PI3K-mTOR和AMPK/PGC-1α信号通路来改善心肌细胞的能量代谢，降低耗氧量，抑制心肌细胞凋亡。

2.6 抗抑郁作用 养心氏片抗抑郁蛋白组学研究显示：利用相对和绝对定量同位素标记技术(ITRAQ)蛋白质组学方法研究养心氏片对血管性抑郁小鼠(VD)海马组织蛋白质表达的影响，对一些差异蛋白整合分析发现，潜在生物标志物主要涉及氨基酸的生物合成(biosynthesis of amino acids)、钙信号通路(calciumsignaling pathway)、GABA 能突触传递(GABA ergic synapse)、胆碱能突触传递(cholinergic synapse)、神经营养因子信号通路(neurotrophin signaling pathway)等。研究表明：养心氏片主要是通过影响神经冲动的传导、神经递质的传递和释放、神经可塑性、氨基酸及能量代谢等过程来达到抗抑郁作用[18]。

2017年，养心氏片抗抑郁代谢组学研究发现，养心氏片能够全面抑制血管性抑郁，主要机制是通过调节氨基酸、三羧酸循环和磷酸甘油酯代谢来实现[19]。另有药理研究显示：养心氏片能升高血清和海马中的5-羟色胺(5-HT)、去甲肾上腺素(NA)、多巴胺(DA)水平，降低肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6 (IL-6)、白细胞介素 1β(IL-1β)水平，能够改善和缓解慢性不可预知刺激抑郁、缺血再灌注诱导的血管性抑郁症状，其作用效果与氟西汀等效[20]。

3 养心氏片临床研究

养心氏片Ⅱ期临床研究对养心氏片治疗的312例冠心病患者与复方丹参片治疗的95例患者进行随机双盲对照试验，结果显示：养心氏片治疗心绞痛总有效率为98.72%，心电图改善总有效率为67.31%；复方丹参片治疗心绞痛总有效率为88.42%，心电图改善总有效率为58.95%。结果提示养心氏片治疗冠心病的疗效优于复方丹参片，且养心氏片具有降血脂、血糖，改善血液黏度、心功能，提高免疫球蛋白的作用，无明显毒副作用及不良反应，对肝肾无损伤。

养心氏片Ⅲ期临床研究观察养心氏片治疗胸痹(冠心病心绞痛)患者324例，结果显示：治疗胸痹显效率为52.47%，总有效率为92.28%；治疗心绞痛显效率为51.85%，总有效率为91.67%；改善心电图显效率为20.99%，总有效率为70.66%。试验过程中除6例出现口干不适外，未发现其他不良反应。

一项纳入14项随机对照试验(RCT)且纳入1 517例患者的Meta分析中，对照组给予冠心病心绞痛常规药物治疗(阿司匹林、他汀类、β受体阻滞剂、硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、复方丹参相关制剂等)，治疗组在此基础上加服养心氏片。结果显示：治疗组在治疗冠心病心绞痛以及心电图疗效方面明显优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。通过整个荟萃分析显示，养心氏片单用可改善心绞痛症状及心电图，与常规治疗药物联用能进一步提高临床疗效[21]。

3.1 提高运动耐量

3.1.1 提高稳定性冠心病患者运动耐量 一项RCT共纳入老年冠心病合并2型糖尿病患者110例，对照组(55例)给予阿司匹林肠溶片、美托洛尔缓释片、缬沙坦、阿托伐他汀钙片联合二甲双胍、阿卡波糖等常规治疗药物。治疗组(55例)在对照组基础上加用养心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，疗程12周。结果显示：治疗组6 min步行距离增加(222.3±10.3)m，对照组6 min步行距离增加(118.2±6.7)m，差异有统计学意义(P<0.05)[22]，研究提示治疗组相当于提升运动耐量1.46 METs。

另一项RCT探讨了养心氏片对冠状动脉多支病变心绞痛的临床疗效，对照组口服单硝酸异山梨酯片、阿司匹林和舒瑞伐他汀钙片，治疗组在此基础上加服养心氏片每日3次，每次3片(每片0.6 g)，观察12周，结果显示：治疗组 6 min步行距离为(526±57)m，高于对照组的(481±52)m，差异有统计学意义(P<0.05)，结果提示养心氏片联合西药治疗能够提升6 min步行距离[23]。

一项随机、对照、双盲研究探讨养心氏片治疗稳定型冠心病心绞痛的临床疗效，对照组(30例)给予基础治疗和养心氏片模拟剂；试验组(30例)给予基础治疗和养心氏片，结果提示养心氏片能延长患者运动平板的总运动时间，增加运动耐量[24]。

3.1.2 提高慢性心力衰竭患者运动耐量 一项纳入14项RCT包含1 404例慢性心力衰竭患者的Meta分析，干预措施：对照组给予西医常规治疗，治疗组在此基础上口服养心氏片，每次3～4片(每片0.6 g)，每日3次。结果显示：治疗组6 min步行距离优于对照组，平均差(MD)=47.21，95%CI为(37.45，56.97)，P<0.000 01，差异有统计学意义[25]。

一项纳入11项RCT的Meta分析，干预措施：治疗组给予心力衰竭常规药物治疗(包括β受体阻断剂、利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、洋地黄等)，治疗组在常规治疗基础上口服养心氏片，每次3～4片(每片0.6 g)，每日3次。结果显示：治疗组6 min步行距离优于对照组，加权均方差(WMD)=46.39，95%CI(37.28，55.50)，Z值=9.98，P<0.001，差异有统计学意义[26]。

一项纳入6项研究559例患者的养心氏片治疗心力衰竭疗效的Meta分析中，对照组使用常规治疗心力衰竭药物(血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻断剂、利尿剂、硝酸酯类)，治疗组在常规治疗基础上联合养心氏片，结果显示：养心氏片可明显提高心力衰竭患者6 min步行距离[WMD=49.97，95%CI(33.22，66.71)，P<0.000 01][27]。在养心氏片联合西药提高心力衰竭患者运动耐量的研究中[28-32]，患者运动耐量最高能够提高1.1 METs。

3.2 双心管理

3.2.1 抗抑郁 一项养心氏片治疗冠心病心绞痛伴抑郁症的临床研究共纳入90例患者，随机分为对照组(45例)和治疗组(45例)，疗程12周。对照组给予西药常规治疗(阿司匹林、琥珀酸美托洛尔缓释片、舒瑞伐他汀钙片、单硝酸异山梨酯片、氟西汀)，治疗组加服养心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，疗程为12周，结果显示：治疗组汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分为(6.5±1.7)分，低于对照组的(10.7±1.9)分，差异有统计学意义(P<0.05)。与常规西药治疗冠心病心绞痛伴抑郁症的疗效相比，加服养心氏片疗效更加显著[33]。

3.2.2 抗焦虑 养心氏片治疗冠心病介入术后胸痛伴焦虑效果研究共纳入患者82例，随机分为对照组和养心氏片组，每组41例，对照组给予冠心病介入术后常规治疗(阿司匹林、氯吡格雷、血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂、β受体阻滞剂、他汀类降脂药)，养心氏片组在此基础上口服养心氏片，每次1.2 g(2片)，每天3次。结果提示养心氏片能够改善患者焦虑程度，改善患者胸痛、胸闷症状[34]。另有一项养心氏片治疗冠心病心绞痛伴焦虑症的研究：对照组给予西药常规治疗(阿司匹林、琥珀酸美托洛尔缓释片、舒瑞伐他汀钙片、单硝酸异山梨酯片、氟西汀)，治疗组加服养心氏片3片(每片0.6 g)，每日3次，疗程12周，结果显示：在预防心血管事件及改善汉密尔顿焦虑量表评分方面，治疗组与对照组相比差异有统计学意义(P<0.05)[35]。

3.2.3 改善睡眠 一项养心氏片治疗气虚血瘀型冠心病经皮冠状动脉介入术(PCI)后心绞痛的临床研究，共纳入100例患者，随机分为对照组和治疗组，各50例，对照组给予常规基础药物(口服单硝酸异山梨酯片、阿司匹林和舒瑞伐他汀钙片，根据血压、心率情况口服血管紧张素转换酶抑制剂及β受体阻滞剂)，治疗组在对照组治疗基础上加服养心氏片，每日3次，每次4片(每片0.6 g)，观察4周。结果显示：对照组显效率为64%，治疗组有效率为78%，治疗组中医证候积分、睡眠质量较对照组改善明显(P<0.05)，研究提示养心氏片能有效改善气虚血瘀型冠心病 PCI 术后患者的中医证候积分，提高患者的睡眠质量[36]。

养心氏片对缺血性心肌病合并失眠的临床研究纳入患者80例，随机分为对照组和治疗组，每组40例，对照组采用常规治疗(包括强心、利尿、扩血管等药物)，治疗组在对照组基础上口服养心氏片，每次3片(每片0.6 g)，每日3次，观察8周，结果提示与对照组相比，患者睡眠时间明显延长(P<0.05)[37]。

养心氏片联合针刺治疗冠心病失眠患者的临床研究纳入80例患者，对照组(40例)在常规冠心病治疗(口服抗血小板聚集药物、硝酸酯类药物、他汀类药物等)基础上口服酒石酸唑吡坦片(思诺思)，治疗组(40例)在常规冠心病治疗基础上加用针刺配合养心氏片治疗，每次3片(每片0.6 g)，每日3次，观察4周，结果提示养心氏片主要优势是改善睡眠质量、睡眠效率、睡眠时间等[38]。

3.3 养心氏片安全性研究 养心氏片多中心安全性评价研究共纳入3 002例患者，采用药物源性、多中心、回顾性、非对照临床试验，结果显示：5例发生不良事件，主要为胃肠道(包括口干、胃部烧灼)、心血管和神经系统反应(包括阵发性头痛和心悸)，不良事件发生率为0.17%，临床应用安全性较高[39]。

一项纳入1 404例患者的Meta分析显示：养心氏片治疗慢性心力衰竭中，其不良反应均可耐受[25]。另一项纳入857例患者的Meta分析显示：联合养心氏片治疗心律失常与单用常规抗心律失常西药相比，副作用相对更小，安全性更高[40]。

4 养心氏片在心脏康复的临床应用建议

4.1 应用范围 推荐以下情况应用养心氏片：①用于气虚血瘀所致的胸痹，症见心悸气短、胸闷、心前区刺痛；冠心病心绞痛见上述症候者。②用于心脏康复的不同人群：稳定性冠心病包括稳定性心绞痛、血运重建(PCI/CABG)术后、陈旧性心肌梗死患者；慢性心力衰竭患者；非阻塞性冠脉疾病患者。③用于心血管病患者的心理管理：改善心血管疾病合并抑郁状态；改善心血管疾病合并焦虑状态；改善心血管疾病相关失眠症状。④冠心病心绞痛患者标准化治疗基础上作为心脏康复二级预防的联合用药。

4.2 使用方法

4.2.1 常规应用 每次2～3片(国药准字Z37021102，每片0.6 g)，每日3次；口服4～6片(国药准字Z37021103，每片0.3 g)，每日3次。

4.2.2 最大剂量 养心氏片最大剂量可每次服用4片(每片0.6 g)/6片(每片0.3 g)，每日3次。

4.2.3 长期使用 用药12个月后，继续服用可每半年进行肝功能、肾功能、心电图检测，若无异常，可继续长期使用。

4.3 注意事项 ①孕妇禁用；②服药后出现口干，可减量服用；③出现轻度胃肠道反应，如胃部烧灼、恶心、腹胀等，建议饭后30 min后服用；可服用胃黏膜保护剂；严重时建议停药；④出现皮疹等不适时，建议停药，可服用抗过敏类药物；⑤出现阵发性头痛、心悸，建议停药，并密切观察病情变化，予以积极处理。

5 结 语

养心氏片是我国具有独立知识产权的心血管治疗药物，上市以来的临床证据表明：养心氏片在心脏康复过程中提高运动耐量、双心管理等方面具有良好的作用，且安全性好，不良反应轻微，可以作为心脏康复领域临床应用的新选择。随着后期更多循证医学证据的获取，本共识亦将同步更新。