氯硝西泮致发热不良反应1例报告

罗佩娟， 赵丹阳， 林卫红

癫痫是以反复癫痫发作为共同特征的慢性脑部疾病，氯硝西泮可用于局灶性或全面性癫痫发作的治疗，其最常见的副作用是困倦和镇静。我科于2018年12月会诊的1例老年癫痫患者在应用氯硝西泮期间出现了明显的发热反应，本文对其临床资料进行了整理分析，报道如下。

1 临床资料

患者，女，85岁，主因“慢性咳嗽、咳痰10余年，加重伴喘息1 d”于2018年11月20日门诊以“慢性支气管炎急性发作”收入我院呼吸内科治疗。该患者于10余年前在当地医院诊断为“慢性支气管炎”，应用抗生素及止咳化痰药物治疗后好转，此后每于受凉、感冒后上述症状反复发作，冬秋季节明显；1 d前无明显诱因上述症状加重，伴有喘息及喉鸣，为求系统诊治入院治疗。既往史：高血压病史20余年，目前未服用降压药物，血压维持在120～140/70～90 mmHg。冠状动脉硬化性心脏病、心绞痛、陈旧性下壁心肌梗死病史20余年，长期规律口服“阿司匹林”，100 mg/d。分别于7 y前、3 y前患脑梗死，遗留混合型失语，肢体活动不灵，已卧床，现留置胃管。诊断为脑血管病后癫痫2 y，发作表现为突然意识不清，头眼向右歪斜，四肢伸直僵硬，持续约2～3 min缓解，于我院神经内科住院诊断为癫痫，局灶继发全面性发作、局灶发作持续状态，脑血管病后遗症。规律口服“左乙拉西坦早0.5 g、晚0.5 g”。青霉素类、磺胺类药物过敏史。入院查体：体温36.5 ℃，脉搏85次/min，呼吸22次/min，血压126/66 mmHg，意识模糊，混合性失语，双眼向左上方凝视，双侧瞳孔等大等圆，直径约3.0 mm，右眼对光反射迟钝，左眼对光反射灵敏。呼吸运动增强，吸气时间延长，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音、胸摩擦音；心率85次/min，律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，无心包摩擦音；腹平软，肝脾肋下未触及；双下肢屈曲，肌肉萎缩，不能活动，双下肢无水肿，四肢肌张力增高，余查体不配合，双侧病理征未引出。入院诊断为：慢性支气管炎(急性发作期)、喉痉挛、脑梗死后遗症期、脑血管病后癫痫、高血压病、冠状动脉硬化性心脏病、不稳定型心绞痛、陈旧性下壁心肌梗死。入院后积极给予患者抗感染、平喘、化痰、稳定斑块及激素治疗，同时继续抗癫痫治疗，给予抑酸、保护胃黏膜治疗，支持对症治疗。20日后临床症状缓解，无感染征象，遂停用抗生素。2018年12月12日起，患者发生左侧肢体抽搐、喉痉挛，每日发作十余次。12月17日神经内科会诊，建议加服氯硝西泮0.125 mg，qd，po，次日17时口服氯硝西泮0.125 mg，半小时后患者出现发热，体温达38.2 ℃，无鼻塞、流涕；无咳嗽、咳痰、呼吸困难；无恶心、呕吐、腹痛、腹泻，之后两日患者均在服用氯硝西泮半小时后发热，体温分别为38.2 ℃和38.4 ℃，3次发热均在服用退烧药后体温逐渐恢复正常。这3 d内癫痫发作消失，期间查血常规、血培养、尿常规等，均未明确发热的原因。12月21日，患者停用氯硝西泮，未出现发热症状。12月22日患者再次服用氯硝西泮0.125 mg，半小时后再次出现发热症状。神经内科会诊，建议停用氯硝西泮，加用拉莫三嗪12.5 mg，qd，po，患者此后再未出现发热症状，病情平稳，癫痫发作消失。

2 讨 论

本患者为老年女性，长期服用左乙拉西坦控制癫痫发作，发作频繁后加用氯硝西泮0.125 mg，前3 d用药半小时后均出现发热，第4天停用氯硝西泮无发热症状，第5天再次服用氯硝西泮，再次发热，4次发热均达38 ℃以上，且无咳嗽咳痰等伴随症状，也无药疹出现。这5 d内，患者其他时段体温均正常，没有其他感染证据，也未服用抗生素，服用氯硝西泮剂量在说明书推荐剂量范围之内，其余用药在发热前后均一致；第4天停用氯硝西泮，其余用药不变，未出现发热症状，故可以排除患者机体因素等其他因素的影响。依据药品药物不良反应因果关系关联性评价原则[1]，推断是氯硝西泮导致发热。氯硝西泮又称氯硝安定，是一种苯二氮卓类药物，是γ氨基丁酸A(GABAA)受体的激动剂，用于治疗局灶或全面性癫痫发作，也有催眠、镇静、抗焦虑、抗躁狂的作用。口服后迅速完全吸收，在肝脏内广泛代谢，最后经尿排出[4]。氯硝西泮常见的副作用是困倦和镇静。较为少见的不良反应有皮疹、皮炎、出汗、荨麻疹、血管源性水肿、面部和踝关节水肿、瘙痒、紫癜、色素沉着和多形性红斑等[3]。也有研究报道了更罕见的不良反应，如秃发[5]、大疱性皮肤病[6]、口腔烧灼综合征[7]、视网膜病变[8]等。

目前国内关于氯硝西泮的副作用的文献报道较少，本文是国内第1例报道氯硝西泮引起的发热，笔者认为属于药物热。药物热是一种由药物引起的发热反应，不伴随类似皮疹等其他临床特征，很常见，但经常诊断不足。药物热的致病机制尚不清楚。抗生素是引起药物热的最常见的药物，停药后发热消失是药物热诊断的基础[9]。本例患者本身为老年患者，机体存在普遍的机能减退，伴有心、脑、肺等慢性疾病，且常年进食不足，较为消瘦，导致机体抵抗力较低。此外，患者对青霉素类和磺胺类过敏，以上因素表明患者本身体质较为敏感，易对多种因素过敏，因此机体对新药的耐受度不高，更易产生药物热。虽然本例不良反应不会危及生命，但由于氯硝西泮等苯二氮卓类药物在临床中的广泛使用，临床医生应该认识到这种不常见但潜在的副作用，以指导临床工作中的用药，对此类不良反应能够及时诊断并及时处理。