CGRP相关新型偏头痛药物研究进展

姜 威， 甘 霖， 黄 朔， 张亚倩， 牛 恒， 张 鑫综述， 于 澎， 董 铭审校

1 概述

偏头痛是一种慢性致残性疾病，表现为持续4～72 h的中至重度头痛且反复发作，影响着全球高达15%的人口[1]。在20世纪90年代，偏头痛治疗的重大突破是曲坦类药物的发现。曲坦类药物是特异性5-羟色胺(5-Ht 1b和5-Ht 1 d)受体选择性激动剂，被认为是现有最好的急性偏头痛的特异性治疗药物，它们通过使血管收缩来发挥治疗偏头痛的作用[2]。但是曲坦类药物有很大的局限性，特别是在严重心脑血管疾病患者中，如心肌梗死、心绞痛、短暂性脑缺血发作或缺血性脑卒中等疾病中，曲坦类药物是禁忌的[3]。因此，急需一种药物去治疗那些对曲坦类无效或者存在心脑血管疾病的偏头痛患者。近些年来新出现的降钙素基因相关肽(CGRP)相关药物，将会克服曲坦类药物的一些禁忌与不良反应。Edvinsson发现在偏头痛患者颅内血管中CGRP的水平显著增加[4]。临床研究表明，阻断CGRP受体可产生与曲坦类药物相似的治疗偏头痛的功效，不良反应发生率却似乎相对更低[5]。

2 CGRP与CGRP受体的分子结构

2.1 CGRP 是一种由37个氨基酸组成的神经肽，在外周和中枢神经系统中广泛表达，并参与许多生物学功能。CGRP有两种已知形式即α-CGRP和β-CGRP，其中α-CGRP由降钙素(calcitonin，CT)基因剪接形成，而β-CGRP则由分离基因编码。两种形式的CGRP相差三个氨基酸，在循环系统中却有着相似的生物学效应[6]。

2.2 CGRP受体(CGRP-R) 是一种异质二聚体，由降钙素受体样受体(calcitonin receptor-like receptor，CLR)、受体活动修饰蛋白1(receptor activity-modifying protein 1，RAMP)和受体成分蛋白(receptor component protein，RPC)组成[7]。CGRP受体属于G蛋白偶联受体家族，最初被划分为两个子类型，即CGRP1和CGRP2。最近还发现具有不同药理特性的第三种亚型[8]。

3 CGRP受体拮抗剂

迄今为止，已经对5种小分子CGRP受体拮抗剂进行过治疗偏头痛的临床研究，它们分别是：olcegepant、telcagepant、MK-3207、BI 44370、和BMS-927711[5]。下面将逐一介绍这些CGRP受体拮抗剂的研究情况。

3.1 Olcegepant(BIBN4096Bs) Olcegepant作为第一个选择性小分子CGRP受体拮抗剂，在健康志愿者的安全性和耐受性研究中，没有引起临床相关的血压、脉搏、心电图的变化。Olcegepant具有良好的耐受性，并且在剂量达2.5 mg时未观察到药物相关的不良事件(Drug-related adverse events，AEs)。在较高剂量时，观察到轻至中度的AEs，最常见的是感觉异常，但没有报道重度的AEs[9]。尽管如此，olcegepant的研究已经被终止，原因是该药只能静脉注射。由于偏头痛患者通常就诊于门诊，静脉输液有其局限性，所以人们对开发口服治疗偏头痛药物的兴趣更大。尽管如此，这种静脉注射剂对CGRP受体拮抗剂的研究发展仍起着重要的作用。

3.2 Telcagepant(MK-0974) 与olcegepant一样，telcagepant是一种高度选择性的CGRP受体拮抗剂。与olcegepant不同的是，telcagepant是第一种口服剂型的CGRP受体拮抗剂，临床研究表明，300～600 mg 的telcagepant可以有效地缓解偏头痛症状[10]，其中telcagepant 300 mg是一种有效的偏头痛治疗方法，与佐米曲坦5 mg的疗效相当[11]。由于曲坦类药物在严重的心脑血管患者中是禁忌的，所以我们也更关心telcagepant对于血液动力学的影响。通过大量临床试验，发现telcagepant具有良好的心血管安全性[12]。Telcagepant一度被看好且被寄予厚望，然而在临床Ⅱa期试验阶段中，发现少部分患者在每天服用两次、连续3 m之后出现转氨酶升高[1]，主持开发的Merck公司随即宣布停止对telcagepant的临床研究。

3.3 MK-3207 同样由Merck公司研发的MK-3207，在临床前研究中似乎比telcagepant更有效，临床研究也证明MK-3270通常是确实有效的，且耐受良好[13]。研究中MK-3207的试用剂量为10 mg、100 mg、200 mg，其中200 mg是最为有效的，但由于临床研究中样本数量较少，不能就此认为200 mg一定会比10 mg取得更好的临床治疗效果。同telcagepant一样，MK-3207同样遇到了肝功异常的情况：在临床Ⅰ期试验研究阶段中，患者在停止用药后出现延迟的肝功能异常，由此Merck公司宣布停止了该药的临床试验研究。

3.4 BI 44370 Boehringer Ingelheim公司对口服剂型CGRP受体拮抗剂BI 44370进行了临床试验。BI 44370表现出剂量梯度效应，服用50 mg BI44370时头痛缓解率为7.8%，与安慰剂相当(缓解率为8.6 %)。而400 mg(缓解率为27.4%)在统计学上明显优于安慰剂[14]。但是其中一项研究显示，在单次服用400 mg BI44370之后，丙氨酸氨基转氨酶、天冬氨酸氨基转氨酶和γ-谷氨酰转肽酶均显著升高，虽然这些异常在14 d内恢复正常，且在这项研究中没有观察到其他AEs，但是其前景不容乐观，当前似乎无法超越临床Ⅱ期试验阶段。

3.5 BMS 927711 一项大型临床Ⅱb期试验发现BMS 927711多重剂量(75 mg、150 mg、300 mg)可有效治疗偏头痛[15]。虽然CGRP受体拮抗剂的作用机制表明，与曲坦类相比，他们引起血液动力学改变更小，但此项研究未纳入有特定心血管疾病病史的患者，这使得无法确定在这组试验中有心血管方面的疾病的患者能否耐受BMS-927711[15]。

4 抗CGRP单克隆抗体

大型CGRP受体拮抗剂药物进入临床试验阶段，4种口服药物有3种出现肝毒性，有些被迫中止临床试验，剩余一种无肝毒性的药物仍有待观察，急需开发更有效治疗偏头痛的药物，在这种背景下，抗CGRP单克隆抗体(anti-CGRP monoclonal antibodies，mAbs)便应运而生了。目前四种人源化mAbs正处在不同的临床研究阶段，其中3种是针对CGRP配体：LY2951742、ALD-403、TEV-48125(LBR-101)，另一种则是针对它的受体：AMG 334[16]。下面将逐一介绍这组单克隆抗体。

4.1 LY2951742(galcanezumab) 完全人源化的mAb，已被证明在临床Ⅰ期试验阶段，单一剂量和多重剂量的LY2951742对偏头痛患者具有良好的耐受性[17]。在临床Ⅱa期试验中，给予发作性偏头痛(4～14 d/m)患者皮下注射150 mg的LY2951742，在预防偏头痛方面比安慰剂有更好的疗效及具有良好的耐受性[18]。在其随机、双盲、安慰剂对照的临床Ⅱb期试验中，评估了4个不同剂量的LY2951742(5 mg、50 mg、120 mg、300 mg)在12 m治疗期间每月皮下注射一次的效果和安全性。与安慰剂相比，120 mg的LY2951742可显著降低偏头痛天数。目前LY2951742临床Ⅲ期已经完成，证实了每月皮下注射120 mg或240 mg的LY2951742可以减少偏头痛每月发作的频率，且二者均能减少偏头痛相关的功能障碍。可喜的是，在所有治疗组中，由于不良事件导致的停药发生率低于5%，每月一次的皮下注射也会减少偏头痛药物的使用[19]。总而言之，LY2951742在治疗与预防偏头痛中不仅安全且耐受性好。目前LY2951742正在接受美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration，FDA)的审批。

4.2 ALD-403(Eptinezumab) ALD-403是由Alder Biopharmaceuticals公司开发的人源化抗体，其独特之处在于抗体是使用酵母而非哺乳动物细胞[17]。ALD-403临床Ⅰ期试验证实了1000 mg ALD-403的半衰期大约为32 d，且剂量范围为1～1000 mg的线性药代动力学，其对血液动力学无明显影响。临床Ⅱ期研究阶段中，选取163例患有周期性偏头痛的患者(头痛时间为4～14 d)，静脉注射1000 mg的ALD-403或安慰剂。在第一个月末，注射 ALD-403的患者头痛减少天数为5.6 d，安慰剂组为3.9 d[18]。ALD-403最常见的不良反应为上呼吸道和尿路感染、关节疼痛、恶心及呕吐。目前，ALD-403正在进行多项临床Ⅲ期研究，评估其在偏头痛预防中的功效和安全性[20]。

4.3 TEV-48125(LBR-101，fremanezumab) TEV-48125的临床Ⅰ期试验阶段于2015年初完成，Walter等证明了其安全性以及预防偏头痛的功效，且不会对血流动力学有显著影响[21]。对发作性和慢性偏头痛进行了两种不同剂量的TEV-48125(225 mg和675 mg)临床Ⅱ期试验研究。两种剂量的TEV-48125都会减少偏头痛的天数，且在TEV-48125组和安慰剂组中，AEs的总体发生率是相似的，在严重程度上几乎没有差别[22]。FDA于2018年9月份批准Teva Pharmaceuticals Industries生产TEV-48125来预防成人偏头痛。

4.4 AMG 334(erenumab) AMG 334是唯一针对CGRP受体复合物的抗CGRP抗体，而不是针对游离配体。Messoud等[23]第一次报告了慢性偏头痛预防治疗失败后CGRP相关药物的有效性、安全性及耐受性。对于先前治疗失败的患者，每月注射70 mg和140 mg剂量的AMG 334均显示出比安慰剂更好的效果，且140 mg尤佳。2018年5月，FDA批准的第一个预防偏头痛的mAbs药物AMG 334，其作为一种潜在的预防慢性偏头痛的药物，其未来可期。综上，anti-CGRP mAbs是一种很有前途的新型药物，它可能为临床医生提供一个有价值的新选择，以减轻患有偏头痛患者的负担。

5 总结与展望

我们已经进入了治疗偏头痛的新时代，从曲坦类到CGRP受体拮抗剂再到anti-CGRP mAbs，我们的脚步从未停止过。mAbs是一种很有希望的新型药物，目前有些mAbs药物已经通过FDA的审查并批准生产，有些正在审核中，这让我们对偏头痛治疗有了新的期待。