心肾综合征发病机制研究进展

陈霞，温文慧，王旭，苏鹏宇

作者单位：1 063000 唐山,华北理工大学附属医院;2 423000 郴州,南华大学附属郴州市第一人民医院;3 100029 北京,北京安贞医院;4 063000 唐山,华北理工大学附属医院

心力衰竭（HF，心衰）是各种心血管疾病的严重或终末阶段。目前全世界心衰患者已超过2300万[1]，且这种疾病的5年死亡率高达50%。最近10年，心、肾之间的关系得到密切关注，二者相互影响、互利互害。心脏直接依赖于肾脏调节的水钠平衡，反之亦然，肾脏直接依赖于心脏输出的血流量及由此形成的血管压力。心肾间血流动力学的改变可影响彼此生理功能[2]，神经激素及炎症作用也是二者发病机理的共同通路。随着心衰合并肾功能不全的发病率、再住院率及死亡率的增加[3]，心肾综合征（CRS）逐渐被熟知，且依据心肾互害方向和病情急缓分为五大类型：急性CRS、慢性CRS、急性肾心综合征、慢性肾心综合征、继发性CRS。本文从血流动力学和非血流动力学两方面进行综述，其中血流动力学包括心力衰竭导致肾功能不全过程的心输出量下降和静脉淤血机制和急慢性肾衰竭引发心功能不全机制；非血流动力学机制包括神经激素激活、炎症作用、贫血等。

1 血流动力学改变

CRS发病的最主要驱动力是血流动力学改变。

1.1 心-肾的过程心衰患者静脉淤血导致肾静脉压增高与心输出量下降导致肾动脉灌注不足而形成的肾损害作用并驾齐驱。不论是射血分数下降的心衰还是射血分数保留的均可引起心输出量（CO）下降。而肾脏接受心输出量的25%左右，故持续下降的心输出量继发肾动脉灌注不足。心衰患者肾灌注不足的持续存在，通过RAAS系统激活引起血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）、醛固酮释放进一步引起水钠潴留、血管收缩进而导致肾小球的高滤过和肾小球高压状态，二者共同诱导转化生长因子和上皮生长因子受体的表达，促进肾单位的肥大。当肾单位超过一定的肥大阈值，引起足细胞的分离、局灶节段性肾小球硬化、全肾小球硬化，导致肾单位萎缩，进一步减少肾单位数量，增加残余肾单位的肾小球滤过率，形成恶性循环。国外报道急性心衰患者中，急性肾功能损伤或肾功能恶化的发病率约24%～45%[4]。Ⅰ型CRS（即急性心肾综合征）不仅与终末期肾功能衰竭增高的独立风险相关，还与急性肾损伤的严重程度相关[5]。临床在充血性心衰治疗中，为尽早缓解患者呼吸困难或水肿症状，常选择强效利尿剂、血管扩张剂或超滤等方式，这些导致的机体低血容量状态与肾功能恶化事件相关[6]。利尿剂抵抗也是治疗中常遇到的难题，这种情况引起的水钠潴留增加亦使CRS病情恶化。除此之外，还包括ACEI类、ARB类、醛固酮拮抗剂等药物及造影剂的广泛使用都可引发肾脏损伤。因此，CRS的治疗需更为谨慎，严密监测心肾指标的变化。

心衰患者心脏前负荷增加可引起静脉系统淤血，如中心静脉压、右房压升高，肾静脉压力也随之升高。肾静脉压力增高导致排钠减少，肾间质压力升高，肾小球滤过率降低，且肾静脉压持续升高可致肾小球硬化及肾小管间质纤维化。最新研究显示在右室梗死患者中，右房压力≥11 mmHg与肾功能恶化呈相关性[7]。在心脏术后人群中，中心静脉压超过阈值（即14 mmHg），则急性肾损伤的风险增加2倍（优势比为1.99，95%CI：1.16～3.4）[8]，且中心静脉压是CRS患者死亡的独立预测因子（CVP每增加1 mmHg风险比增加1.03）[9]。2009年Mullens等研究显示与肾功能正常的心力衰竭组相比，伴肾功能恶化组的中心静脉压显著升高（18±7 mmHgvs. 12±6 mmHg，P＜0.001）[10]。此外，静脉系统淤血会引起腹内压升高。国外研究表明腹内压小幅度升高与肾功能损害相关，且通过减轻淤血治疗后血清肌酐水平随着腹内压下降而改善[11]。

1.2 肾-心的过程肾脏疾病可直接对心脏产生损害，还可通过其他脏器对心脏产生间接作用。肾功能衰竭患者机体处于容量超负荷状态，引起心脏负荷增加、肺水肿、高血压等一系列反应；电解质紊乱如常见的高钾血症可引起各种心律失常，甚至导致心脏骤停；酸碱平衡失调影响心肌细胞代谢、增强肺血管收缩进一步加重心脏负荷[12]。此外，尿毒症释放的毒素抑制心肌收缩[13]。因此，由肾脏疾病导致的心血管损伤加重心衰或诱发心衰急性发作，甚至加速死亡。研究显示慢性肾功能不全是心血管疾病预后的独立危险因素，甚至中、重度肾功能不全显著增加心衰患者的死亡率。对伴有冠心病病史的慢性肾衰竭患者研究发现，与无冠心病病史的对照组相比，前者发生心血管事件的概率显著升高（P＜0.0001；风险比1.750，95%CI：1.160～2.639）[14]。肾功能不全通过交感神经和RAAS系统引起血管收缩介质（肾上腺素、血管紧张素、内皮素）大量释放，这些介质不仅导致肾脏本身缺血缺氧，还可诱发急性冠脉综合征、心衰、高血压等心血管事件。

2 非血流动力学

在CRS发病过程中，各个机制彼此间相互影响、互相作用。非血流动力学致病机制主要为神经激素激活、炎症作用、缺铁性贫血。

2.1 RAAS、SNS激活RAAS是人体内重要的体液调节系统，主要分为循环中RAAS和组织局部RAAS。RAAS的激活最初目的是维持机体动态平衡，而长期RAAS处于激活水平促进心肌及血管平滑肌的重塑，导致心室和血管僵硬，心肌发生肥大、纤维化和坏死，损害心脏功能，最终导致心脏功能由代偿逐渐走向失代偿[16]。心衰的血流动力学改变、RAAS激活及其他神经内分泌激素失调，也促进静脉淤血和肾功能损害[16]。神经生理学研究发现，肾静脉压增加和肾静脉扩张通过刺激机械感受器和局部交感神经，引起肾动脉血管收缩和肾小球滤过率下降[17]。另一方面，RAAS系统中生成的强烈收缩血管物质血管紧张素Ⅱ，AngⅡ导致冠状动脉收缩，肾脏缺氧、血管收缩，肾小球硬化，肾小管间质纤维化及蛋白尿等[18]；且可通过刺激肾上腺皮质球状带，促进醛固酮分泌，潴留水钠，刺激交感神经节增加去甲肾上腺素分泌，去甲肾上腺素对心肌有直接毒性作用，二者进一步加重心肾损伤。

2.2 系统炎症和氧化应激慢性心衰和肾功能不全的重要非血流动力学因素为系统慢性炎症。内外环境的各种因素可导致慢性肾功能不全和心衰慢性炎症，如体液潴留、内皮激活、氧化应激、肥胖、吸烟、饮食、微生物及遗传等[19]。炎性细胞因子如白介素-6、白介素-10；肿瘤生长因子-α；转化生长因子-β，巨噬细胞特异性趋化蛋白-1（MCP-1）等在CRS中显著升高，主要在细胞损伤和功能障碍中发挥重要作用[20,21]；促进细胞增殖和纤维化，引起心肌肥厚及血管内皮功能不全。肾缺血本身可通过细胞因子诱导、白细胞浸润和细胞凋亡引起炎症介导的心脏损伤，可能是单核细胞从中发挥关键作用[22]。内皮功能障碍与促炎症因子密切相关，对CRS起促进作用；慢性心衰时氧化应激反应增强，使一氧化氮（NO）生物利用度降低，NO的可获得性降低和活性氧的产生增加可导致内皮功能不全，受损的内皮血管舒张功能影响肾脏灌注[23]。

2.3 贫血临床上慢性肾衰竭患者常见贫血类型是正细胞正色素性贫血，肾脏无法合成足够的促红细胞生成素（EPO）。这一过程可能涉及的机制包括缺氧诱导因子（HIFs）的氧化机制[24]和慢性肾功能不全抑制EPO和EPO受体的结合，通过细胞因子诱导的作用，影响铁的吸收、运输和转化[13]。研究认为炎症细胞因子的激活也参与功能铁缺乏的形成过程，因为促炎症细胞因子可能参与网状内皮系统中的铁细胞迁移[25,26]。贫血是心衰常见的合并症，且贫血与心衰的死亡率和住院率相关。且一项关于心衰患者补充铁剂疗效的Meta分析表明，在补充铁剂组中心衰患者住院率及死亡率显著下降（OR=0.47；95%CI：0.29～0.76）[27]。肾功能不全和贫血的进展会加剧充血性心衰，反之也会导致更多的肾功能损害和恶化贫血，这种恶性循环被Silverberg描述为心肾贫血综合征[28]。数据显示持续贫血与左室肥厚、扩张相关[29]；且EPO对心肌有直接抗细胞凋亡的作用[30]。

心脏和肾脏对血流动力学的调节是一个复杂和动态的系统。两者对话的桥梁为综上所述的多方面因素共同作用的结果，以上因素在CRS的发病中互为因果，互相影响，产生放大的病理效应，进一步加速心脏、肾脏及其他重要脏器的衰竭，致使病死率增加。