小分子靶向药物治疗结直肠癌的研究进展

潘杰 李雪丽 朱方超

在全世界范围内，结直肠癌发病率和死亡率迅速增长，是第三大常见癌症。据统计，2018年新增结直肠癌达180余万例（占全部统计肿瘤的10%），死亡达86余万例（占全部统计肿瘤的9%）[1]。肿瘤血管生成是癌症的十大标志之一。新生血管为肿瘤提供必需的营养和氧气，以及维持肿瘤细胞生长的微环境，是实体瘤恶性生长的必要条件[2-3]。因此，特异性阻断肿瘤诱导的血管生成可能是控制肿瘤生长的有效手段。血管生成是细胞发育中的重要过程，而血管内皮生长因子（VEGF）是胚胎发生、骨骼生长和生殖过程中生理性血管生成的关键调节因子，VEGF信号传导是血管生理性生成、肿瘤病理

性生成的重要调节途径[4-5]。目前，多种靶向抑制血管生成的治疗方案已有效应用于各类癌症中，其中包括使用抗血管生成小分子受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。靶向促血管生成受体抑制剂 [主要是靶向抑制VEGF受体（VEGFR）家族的TKI]的发展，明显改善了某些类型癌症的预后，如肾细胞癌、肝细胞癌和结肠直肠癌。但是，TKI有特定的毒性和耐药性，且无特异性标记用于筛选对TKI反应良好的患者，难以实现精准治疗。至今，美国食品药品监督管理局和中国食品药品监督管理局已批准了11种具有不同血管生成受体酪氨酸激酶结合能力的抗血管生成小分子受体TKI用于晚期癌症的治疗[4]。本文就4种主要靶向VEGFR的TKI（瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼、安罗替尼）作为三线药物治疗结直肠癌的研究进展作一述评。

1 瑞戈非尼

1.1 药理机制 瑞戈非尼是一种口服的多靶点激酶抑制剂，主要作用于 VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR 和 FGFR。瑞戈非尼通过抑制相应激酶参与正常细胞功能以及病理学过程，如肿瘤发生、肿瘤血管生成和肿瘤微环境维持来抑制肿瘤的发生、发展[6]。

1.2 临床研究 瑞戈非尼已获批用于晚期结直肠癌、胃肠间质瘤和肝细胞癌的治疗。在转移性结直肠癌的三线治疗中，瑞戈非尼是首个被证明用于经标准治疗后仍出现疾病进展（PD）的结直肠癌患者有效的小分子多激酶抑制剂。CORRECT研究是一项国际性、多中心、随机、安慰剂对照试验，来自16个国家114个研究中心参与这项试验，共760例经标准治疗后仍出现PD的结直肠癌患者入组试验。按照2∶1将患者随机分配并给予瑞戈非尼（505例）与安慰剂（255例）治疗，结果显示瑞戈非尼组患者的中位总生存期（OS）达6.4个月，明显长于安慰剂组，而且几乎所有亚组中均表现出同等的OS获益，包括野生型和突变型KRAS亚组，这表明瑞戈非尼的有效性与KRAS状态无关，安全性良好。CORRECT试验首次证实瑞戈非尼在结直肠癌中能取得OS获益[7]。包括中国在内的亚洲地区开展的CONCUR研究将204例患者随机分配并给予瑞戈非尼（136例）或安慰剂（68例）治疗，结果显示对于化疗失败的结直肠癌患者，接受瑞戈非尼组的总生存率优于安慰剂组，且瑞格非尼组中位OS达8.8个月，明显长于安慰剂组。以上2项研究均证实瑞格非尼可作为标准化疗失败的结直肠癌患者的三期治疗选择。鉴于2项研究的充分证据，国家食品药品监督管理总局于2017年3月正式批准瑞戈非尼上市，可用于标准化疗失败的结直肠癌患者[8]。

同时有研究采用瑞戈非尼联合尼亚叶酸、氟尿嘧啶和伊立替康作为转移性结直肠癌二线治疗方案，181例患者按2∶1比例随机分配至瑞戈非尼组（120例）或安慰剂组（61例）。结果表明，相较于安慰剂组，瑞戈非尼联合伊立替康组的患者有更长的无进展生存期（PFS），而中位OS无明显差异[9]。REVERCE研究比较了KRAS-2野生型转移性结直肠癌患者标准治疗失败后的2种治疗模式，即瑞戈非尼序贯西妥昔单抗±伊立替康（R-C组）和西妥昔单抗±伊立替康序贯瑞戈非尼（C-R组）。研究结果显示R-C组中位OS为17.4个月，明显长于CR组的11.6个月（HR=0.61，P＜0.05）；R-C组中位PFS1为2.4个月，与C-R组的4.2个月比较差异无统计学意义（HR=0.97，P＞0.05）；R-C 组中位 PFS2为 5.2个月，明显长于 C-R 组的 1.8个月（HR=0.29，P＜0.01）[10-11]。该研究结果提示，瑞戈非尼与西妥昔单抗及其他肠癌治疗药物的应用顺序存在调整的可能性。

1.3 疗效及预后的预测指标 有研究发现，早期CT形态学变化可有效预测瑞戈非尼疗效及预后[12-13]。亦有研究发现，甲状腺激素比值可能是肝转移结直肠癌患者应用瑞戈非尼后的潜在预后指标[14]。还有研究表明，瑞戈非尼治疗后可能会影响c-miRNA水平的早期变化及FGFR2 水平变化[15-16]。

1.4 药物不良反应 瑞戈非尼能为难治性转移性结直肠癌患者带来OS获益，但其不良反应发生率较高也限制了其应用。大多数接受瑞戈非尼治疗的患者报告了轻中度不良反应，其中最常见的不良反应是病毒性皮肤病、转氨酶升高、腹泻及高血压[17]。在CORRECT试验中，接受瑞戈非尼、安慰剂治疗的患者药物不良反应发生率分别为93%（465例）、61%（154例）；3级及以上最常见的不良反应是手足综合征（17%）、疲劳（10%）、腹泻（7%）、高血压（7%）、皮疹或脱屑（6%）[7]。在CONCUR试验中，接受瑞戈非尼、安慰剂治疗的患者药物不良反应发生率分别为 97%（132例）、46%（31例）；3级及以上最常见的不良反应是手足综合征（16%）、高血压（11%）、高胆红素血症（7%）、低磷血症（7%）、ALT升高（7%）、AST升高（6%）、脂肪酶浓度增加（4%）、斑丘疹（4%）；瑞戈非尼组有12例（9%）患者发生药物严重不良反应，明显多于安慰剂组[8]。

日本一项转移性结直肠癌患者大规模前瞻性观察研究中，发现瑞戈非尼药物不良反应发生率达89.3%，其中最常见的不良反应是手足综合征、肝损伤及高血压。大多数不良反应发生在早期，且是停止治疗的主要原因[18]。以上结果提示，早期识别和管理药物不良反应能提高患者服用药物的依从性和治疗的持续时间。此外，药物剂量和不良反应的发生率也有一定的相关性。该研究发现接受160mg治疗的患者手足综合征和肝损伤的累积发生率高于接受≤120mg治疗的患者[18]。另一项研究通过实验发现，较低剂量的瑞戈非尼治疗转移性结直肠癌患者，其严重不良反应明显减少，且生存期延长[19]。此外，有研究采用标准初始剂量和减少初始剂量的瑞戈非尼治疗结直肠癌患者，结果发现减少初始剂量组药物不良反应明显减少[20]。因此，选择一个合适的药物剂量，加强前期观察与及时处理，有利于减少瑞戈非尼的不良反应。

2 呋喹替尼

2.1 药理机制 呋喹替尼是一种有效的高选择性口服小分子受体 TKI，靶向 VEGFR（VEGFR-1、VEGFR-2 和VEGFR-3），通过抑制血管生成对多种转移性肿瘤具有强效抑制作用[21]。

2.2 临床研究 2018年9月在中国，呋喹替尼获得了首次全球批准，用于治疗至少2种先前全身性抗肿瘤治疗失败的转移性结直肠癌患者[22]。呋喹替尼在转移性结直肠癌治疗中进行的临床研究主要如下。在呋喹替尼临床Ⅱ期研究中，71例经标准治疗后PD的患者被随机分配到呋喹替尼联合最佳支持治疗组（47例）或安慰剂联合最佳支持治疗组（24例）。结果显示，相对于安慰剂联合最佳支持治疗组，呋喹替尼联合最佳支持治疗组的PFS明显改善[23]。FRESCO研究是在中国开展的多中心随机双盲安慰剂对照Ⅲ期临床研究，416例至少2次化疗后未接受VEGFR抑制剂治疗后发生转移的结直肠癌患者，按此前是否使用过抗VEGF治疗和患者KRAS基因状态进行分层，按2∶1比例随机分为呋喹替尼联合最佳支持治疗组（278例）或安慰剂联合最佳支持治疗组（138例）。该研究达到预设的全部终点，呋喹替尼组中位OS（9.3个月）较安慰剂组（6.6个月）明显延长2.7个月，中位PFS明显延长1.9个月，客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）也明显高于安慰剂组[24]。以上研究均表明，呋喹替尼在转移性结直肠癌三线治疗中可达到OS获益。至今，呋喹替尼仅在中国开展了Ⅲ期临床研究，其在转移性结直肠癌的治疗效果是否存在个体差异仍需进一步研究证实。

2.3 药物不良反应 呋喹替尼的药物不良反应主要与抑制VEGFR相关。常见的药物不良反应有高血压、手足综合征和蛋白尿等，且临床可以预期、控制和逆转，具有良好的安全性[23-24]。在FRESCO研究中，呋喹替尼组（277例）、安慰剂组（137例）发生3级及以上最常见的不良反应分别为170例（61.2%）、27例（19.7%），发生严重不良反应分别为43例（15.5%）、8例（5.8%）；需要住院或延长现有住院时间来管理研究药物毒性分别有40例（14.4%）、7例（5.1%）[24]。呋喹替尼的药物不良反应与瑞戈非尼相似。有研究发现呋喹替尼的安全性优于瑞戈非尼[25]。药物剂量与药物不良反应发生率的相关性有待继续研究。

3 阿帕替尼

3.1 药理机制 甲磺酸阿帕替尼是安全有效的小分子抗血管生成靶向药物。阿帕替尼高选择性地抑制VEGFR-2，阻断VEGF与其受体结合后的下游信号转导，从而抑制肿瘤血管生成，延缓肿瘤进展[26]。

3.2 临床研究 在中国，阿帕替尼已被批准适用于三线治疗转移性胃癌，而在结直肠癌中的研究仍在进展中。以下研究初步评估了阿帕替尼治疗难治性、转移性结直肠癌患者在2次及以上化疗失败后的疗效和安全性。一项初步实验性研究对30例晚期结直肠癌患者使用甲磺酸阿帕替尼三线治疗，结果显示患者中位PFS为4.3个月，中位OS为8.1个月，1年生存率为26.1%，2年生存率为8.7%，ORR为16.7%，DCR为60%；部分缓解（PR）5例，占16.7%，疾病稳定（SD）13例，占 43%，PD 12例，占40%[27]。另一项中国人民解放军总医院进行的进展后非临床试验中，36例患者接受阿帕替尼治疗，其中1例（2.8%）达到完全缓解（CR），3例（8.3%）达到 PR，24例（66.7%）达到 SD，8例（22.2%）达到 PD。ORR和DCR分别为11.1%和77.8%[28]。另一项回顾性研究发现，接受阿帕替尼治疗的36例患者中，5例达到PR，25例达到 SD，6例达到 PD；DCR 为 83.3%，ORR 为13.9%；中位PFS为3.82个月[29]。在一项阿帕替尼治疗难治性、转移性结直肠癌的单臂Ⅱ期研究中，26例经标准疗法治疗后PD的结直肠癌患者中位PFS为3.9个月，中位OS为7.9个月；且具有良好表现状态或无肝转移的转移性结直肠癌患者PFS获益更多[30]。以上研究提示，阿帕替尼可有效治疗晚期转移性结直肠癌患者。此外，有研究发现阿帕替尼联合FOLFOXIRI方案或贝伐珠单抗能增强治疗结直肠癌的疗效[31-32]。继续深入研究阿帕替尼，有望为转移性结直肠癌患者提供更好的治疗方案。

3.3 疗效及预后的预测指标 阿帕替尼可使晚期结直肠癌患者生存获益，其特异、高效的疗效及预后的预测指标也有助于晚期结直肠癌患者的治疗与观测。有研究发现，接受甲磺酸阿帕替尼治疗的患者PFS与癌胚抗原（CEA）、CerB2、Ki-67具有明显相关性（P＜0.05），值得进一步研究[27]。另一项研究发现，接受阿帕替尼治疗后，患者ctDNA丰度有所增加，提示ctDNA丰度可能是肿瘤负荷连续监测的预测因子[30]。

3.4 药物不良反应 阿帕替尼3/4级不良反应有手足综合征、腹泻、蛋白尿、高血压；1/2级不良反应有PLT减少、血WBC减少、口腔黏膜炎、贫血、转氨酶升高、手足综合征、蛋白尿、高血压等[28-30，33]。相关研究表明，与阿帕替尼相关的3/4级不良反应发生率为27.8%，最常见的3/4级不良事件是高血压（11.1%）、肝功能损害（8.3%）和手足综合征（5.6%）[29]。

4 安罗替尼

4.1 药理机制 安罗替尼是一种新型口服多种受体的TKI，靶向VEGFR、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）和c-Kit。安罗替尼通过抑制相关受体发挥作用，对肿瘤血管生成和生长具有广谱抑制作用[34-35]。

4.2 临床研究 在中国，安罗替尼已被批准用于治疗局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，而在结直肠肿瘤中的应用研究尚在初步进展中。现已公布的一项盐酸安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂Ⅱ期临床研究中，31例经标准治疗失败或缺乏标准治疗的转移性结直肠癌患者接受安罗替尼治疗，直至PD或研究者评判不适合继续用药。研究结果显示安罗替尼治疗的主要疗效指标

ORR为6.45%，DCR为87.1%；次要研究指标中位PFS为 5.62 个月（95%CI：3.80～7.32），中位 OS 为 9.33 个月（95%CI：8.64～10.21）；进一步研究贝伐珠单抗对安罗替尼的疗效，发现无贝伐珠单抗组和贝伐珠单抗组患者中位OS分别为尚未达到和8.28个月（P＜0.05）[36]。提示安罗替尼可能使无贝伐珠单抗用药史的患者OS获益更明显，但仍需在大样本研究证实。该研究发现的安罗替尼具有良好疗效，为进一步研究打下了基础。其他安罗替尼在晚期结直肠癌三线及以上治疗的临床研究，以及安罗替尼联合其他抗癌药物如CAPEOX方案等研究均在进展中。

4.3 疗效及预后的预测指标 生物标志物可以监测安罗替尼的早期疗效，并提示新出现的耐药性。虽然在结直肠癌中，安罗替尼治疗的检测指标并未深入研究；但在其他肿瘤方面，已取得一定进展。一些临床试验结果已确定预测安罗替尼活性的循环生物标志物，特别是活化的循环内皮细胞（aCECs）和EGFR致敏突变或T790M 突变[35，37]。

4.4 药物不良反应 多种受体TKI安罗替尼主要的严重不良反应有高血压、低钠血症、TG升高、手足综合征和脂肪酶升高[38-40]。在盐酸安罗替尼治疗转移性结直肠癌的单臂Ⅱ期临床研究中，常见的药物不良反应有高血压15例（48.39%）、手足综合征15例（48.39%）、血清胆红素升高14例（45.16%）、乏力12例（38.71%）、蛋白尿11例（35.48%）、腹泻 10例（32.26%）[36]。在ALTER0303研究中，安罗替尼组与对照组高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征、高胆固醇血症等不良反应发生率比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；3级及以上药物不良反应分别为61.9%（182例）和37.1%（53例），其中安罗替尼组最常见的3级及以上不良反应是高血压13.6%（40例）、低钠血症8.2%（24 例）、γ-谷氨酰转移酶升高 5.4%（16例）[39，41]。安替罗尼在治疗难治性、转移性软组织肉瘤患者临床研究中，最常见的3级及以上不良反应是高血压（4.8%）、TG升高（3.6%）、气胸（2.4%）[40]。

5 总结及展望

小分子靶向药物在直肠癌尤其是晚期难治性结直肠癌的治疗中，发挥着越来越大的作用。在结直肠癌患者中可应用瑞戈非尼、呋喹替尼、阿帕替尼及安罗替尼这4类多靶点激酶抑制剂，它们能通过抑制相应靶点来抑制肿瘤血管生成及肿瘤细胞生长，从而抑制肿瘤晚期进展及转移。这4类药物虽然有些尚未被批准用于结直肠癌三线治疗，但前期临床研究均发现能使难治性结直肠癌生存获益，具有一定的安全性和有效性。瑞戈非尼与呋喹替尼已获批用于治疗晚期结直肠癌；通过后续研究，阿帕替尼及安罗替尼也可能用于晚期结直肠癌的治疗，为晚期结直肠癌的三线治疗提供新的可选方案。期待药物疗效及治疗检测指标的后续研究，以利于及时观察药物疗效、改进给药方案，为患者提供更有效的治疗。