安罗替尼抗肿瘤作用研究进展

2019-01-05 01:55沈娟陈雪琴马胜林
浙江医学 2019年23期
关键词:安罗中位靶向

沈娟 陈雪琴 马胜林

新血管生成是肿瘤发生、发展的十大特征之一。在生理状态下,促血管生成分子[如血管内皮生长因子(VEGF)]、抗血管生成分子(如血小板反应蛋白-1)动态稳定地调节血管生成。在肿瘤内环境中,当促血管生长因子表达超过抗血管生长因子时,肿瘤内新血管生成并为肿瘤细胞提供高代谢所需的氧和营养,支持肿瘤生长[1];同时新生血管也是肿瘤向远处转移的基础[2]。有许多分子通路直接或间接参与肿瘤血管生成的过程,通过阻断分子通路来抑制肿瘤的新血管生成,从而达到抗肿瘤的目的,是治疗肿瘤的又一突破口。安罗替尼是一种新型高选择性口服小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI),主要通过抑制血管内皮生长因子受体(VEGFR)2/3、成纤维细胞生长因子受体(FGFR)1-4、血小板衍生生长因子受体(PDGFR)α/β、c-Kit等多个靶点,起到抗血管生成及广谱抗肿瘤的作用[3]。本文就安罗替尼抗肿瘤作用机制、药代动力学、实体瘤治疗等方面的研究进展作一综述。

1 作用机制

VEGF在大部分恶性肿瘤中表达,它结合VEGFR后会诱导受体羧基端结构域发生自身磷酸化,导致下游信号转导,从而促进血管新生。安罗替尼抗血管生成的主要靶点是VEGFR2[4],通过阻止VEGFR2的磷酸化来抑制下游信号传导途径,包括Raf/Met/ErK信号通路(介导血管内皮细胞增殖)、p38-MAPK信号通路(刺激血管内皮细胞迁移)、PI3K/AKT/mTOR信号通路(增强血管内皮细胞的存活并增强血管通透性)等[5-6],从而抑制血管生成。安罗替尼对VEGFR2、VEGFR3均有极高的选择性,与同以VEGFR为靶点的舒尼替尼相比,安罗替尼具有明显的抑制优势,VEGFR2的IC50分别为0.2、4.0nmol/L,VEGFR3 的 IC50分别为 0.7、15.7nmol/L[4,7]。抑制效力越高,所需给药剂量越低;安罗替尼对降低药物毒性具有临床意义。

FGF、PDGF也在多种恶性肿瘤中过度表达,血管内皮主要表达FGFR1。FGF触发FGFR1自磷酸化后会激活下游信号级联反应,从而诱导血管生成。由于具有与VEGF相似的作用途径,FGF和VEGF之间的信号传导能协同扩增肿瘤血管生成[8-9]。PDGF家族配体与PDGFR结合后亦可以激活与VEGF相同或相似的下游信号通路,从而诱导肿瘤血管生成;PDGF还能促进淋巴管生成。PDGF、FGF和VEGF的协同效应可强化促血管生成作用,参与包括非小细胞肺癌(NSCLC)、肝细胞癌、卵巢癌等肿瘤的发展[10-11]。鉴于此,同时靶向多条途径比单独抑制任一途径能更有效地抑制血管生成和肿瘤生长。安罗替尼亦可抑制FGF和PDGF诱导的血管生成,体外实验发现它能抑制VEGFR2、FGFR1和PDGFRβ的激活及其共同的下游ErK信号传导[7]。

自噬是蛋白质自我降解过程;在抗肿瘤治疗过程中,放疗、化疗、靶向治疗等都可以激活肿瘤细胞的自噬。Liang等[12]研究发现,安罗替尼能上调自噬蛋白的表达,诱导肿瘤细胞发生自噬,而这种自噬能减弱安罗替尼的抗肿瘤作用。该研究还发现,安罗替尼联合自噬抑制剂氯喹(通过激活JAK2/STAT3/VEGFA通路来增强安罗替尼的抗血管生成作用)后,抗肿瘤活性明显增强[12]。在甲状腺癌细胞系中,安罗替尼能使细胞周期重新分布。在G2期,细胞大量合成有丝分裂所需的RNA和微管蛋白等;进入M期后,组装纺锤体介导有丝分裂的完成。经安罗替尼处理后,甲状腺癌细胞系8505C中G2/M期的细胞明显增加,其机制可能是安罗替尼干预了微管蛋白组装成纺锤体的过程,从而使细胞分裂停留在G2/M期[13-14]。一项关于滑膜肉瘤的研究发现,GINS1(血管内皮细胞中的DNA复制因子伴侣)高表达与滑膜肉瘤的不良预后有关,安罗替尼可通过调节GINS1网络达到抑制滑膜肉瘤增殖的目的[15]。以上基础研究结果为安罗替尼联合治疗策略提供了新的理论依据。

趋化因子参与恶性肿瘤迁徙、转移、凋亡和血管生成的过程。Lu等[16]对安罗替尼敏感与耐药细胞株进行转录组表达谱和基因本体功能分析,结果显示与微管、细胞骨架、肿瘤迁徙等相关的769个基因富集,并发现127个基因与安罗替尼耐药相关,并进一步证实CXCL2是NCI-H1975对安罗替尼抵抗的主要机制。体内外实验发现,安罗替尼可以通过CCL2/MMP9信号通路抑制肿瘤血管生成,从而抑制肿瘤细胞增殖;同时发现安罗替尼能下调血清CCL2水平,与晚期NSCLCL患者疾病无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)延长显著相关,CCL2可能是预测安罗替尼疗效的生物标志物[17]。

2 药代动力学

安罗替尼具有pH依赖的水溶性和膜渗透性、较高的血浆结合浓度、广泛的表观分布容积。胃和十二指肠是安罗替尼的主要吸收部位,口服安罗替尼的生物利用度为41%~77%[18]。安罗替尼在酸性环境中快速溶解,故应避免与抑酸剂同时使用[19]。

一项评估安罗替尼安全性、药代动力学和疗效的研究发现,口服安罗替尼的最常见严重不良反应是手足综合征、高血压、高脂血症、脂肪酶升高[20]。最初实体瘤患者口服安罗替尼(5~16mg)有两种方案:(1)连续给药 4周;(2)连续给药2周,休息1周[20]。采集不同口服方案患者的血样进行药物代谢动力学评估,结果显示安罗替尼经肠道快速吸收并经肝脏缓慢消除,半衰期为(96±17)h。患者血浆中安罗替尼随时间连续累积。在亚慢性给药2周的方案中,患者血浆安罗替尼浓度不断升高,第14天达到最大浓度,7d后逐渐下降。因此,安罗替尼连续给药2周、休息1周是推荐用药方案,且该方案带来的严重不良反应更少。

安罗替尼主要通过细胞色素P450(CYP)介导羟基化和脱烷基化代谢,其氧化代谢产物直接或经葡萄糖醛酸化后从胆汁排出[18]。多种P450亚型介导安罗替尼的氧化代谢,其中CYP3A4/5起主要代谢作用。Wei等[21]使用5种不同代谢途径的药物来探测安罗替尼对CYP酶(CYP1A2、CYP2C6、CYP2D1、CYP2D2、CYP3A1/2)的 影响,结果发现安罗替尼对CYP2D1、CYP3A1/2具有明显诱导作用,临床上治疗肿瘤患者其他内科合并症时应注意药物相互作用的影响。

3 实体瘤治疗

3.1 晚期肺癌 肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤,约75%的NSCLC确诊时已是ⅢB期或Ⅳ期。细胞毒药物、分子靶向药物是目前晚期肺癌的主要药物。传统的以铂类为基础的化疗有效率不高,患者耐受性差;对于有驱动基因阳性的患者,靶向药物是首要选择,但是绝大多数患者难逃“耐药”。以贝伐珠单抗为代表的抗血管生成药物已然在临床中获得重要的一席之地,成为肺癌患者的新型选择。

在安罗替尼单药三线治疗439例晚期NSCLC患者的Ⅲ期临床研究(ALTER0303研究)中,安罗替尼组中位 OS 为 9.6 个月(95%CI:8.2~10.6),远高于安慰剂组的 6.3个月(95%CI:5.0~8.1),差异有统计学意义(P<0.01);安罗替尼组中位PFS为 5.4 个月(95%CI:4.4~5.6),亦高于安慰剂组的 1.4 个月(95%CI:1.1~1.5),差异有统计学意义(P<0.01);两组患者在安罗替尼失败后接受其他化疗药物的比例基本相同[22]。可见,安罗替尼单药治疗晚期NSCLC获益较好。安罗替尼治疗的常见不良反应有高血压、疲劳、促甲状腺激素升高、厌食、高甘油三酯血症、手足综合征、高胆固醇血症。安罗替尼组有26例(8.9%)患者需要调整药物剂量,主要原因是手足综合征、高血压;最常见的3/4级不良反应为高血压(13.6%)、低钠血症(8.2%)、γ-谷氨酰胺转移酶升高(5.4%),但是未见不良反应导致患者死亡的报道[22]。对不良反应亚组作进一步分析发现,出现高血压、手足综合征的患者治疗效果更佳:发生血压升高的患者中位OS、PFS分别为10.7、5.7个月,明显高于无高血压患者的6.87、3.23个月,差异均有统计学意义(均P<0.01);发生手足综合征的患者中位OS、PFS分别为14.5、5.77个月,明显高于无手足综合征患者的7.33、4.23个月,差异均有统计学意义(均P<0.01)[22]。ALTER0303研究采用欧洲癌症研究和治疗组织的生活质量核心问卷30及相关生活质量肺癌特定模块评估患者的生活质量,结果提示安罗替尼从躯体功能、社会功能、情绪与认知功能等多个方面改善肿瘤晚期患者的生活质量[23]。基于此研究,安罗替尼于2018年6月被国家药监局批准用于NSCLC的三线治疗。该研究还对活化的循环内皮细胞(aCEC)水平进行动态监测,以探讨aCEC和生存时间的相关性,结果发现表达CD31的循环内皮细胞持续降低的NSCLC患者,其PFS明显延长[24],提示CD31标记的aCEC可能是安罗替尼疗效预测的指标之一。

小细胞肺癌(SCLC)约占支气管肺癌的15%,属于分化差的神经内分泌癌,恶性程度高、易转移。放化疗是SCLC的主要治疗方式,但效果有限,靶向治疗也无突破性进展。2018年世界肺癌大会报道了一项针对复发性SCLC的Ⅱ期ALTER1202临床研究,120例患者随机口服安罗替尼或安慰剂,安罗替尼组、安慰剂组PFS分别为 4.1、0.7 个月(HR=0.19,95%CI:0.12~0.32,P<0.01),疾病控制率(DCR)分别为 71.6%、13.2%(P<0.01)[25]。虽无OS相关数据,但是安罗替尼治疗晚期SCLC的获益趋势明显。《中国临床肿瘤学会原发性肺癌诊疗指南》Ⅱ级推荐安罗替尼用于SCLC三线及以上治疗。

3.2 软组织肉瘤(STS) STS占人类恶性肿瘤的1%,有80余种不同的组织学亚型。它起源于非上皮性骨外组织,包括肌肉、脂肪、软骨和血管[26]。因其多变的解剖部位、多样的生物学特性和病理学特征,STS的治疗较困难,预后较差。阿霉素、异环磷酰胺是最常用的化疗药物[27]。

以血管生长因子为靶点的帕唑帕尼(作用靶点为VEGFR2、PDGFR 和 KIT)[28]和瑞戈非尼(靶点为 FGFR、PDGFR和KIT)[29]在晚期STS治疗中表现出PFS上的优势。一项安罗替尼治疗166例晚期STS患者的Ⅱ期研究中,12周无进展生存率为68%,中位PFS为5.6个月;全分析集的中位OS为12个月,与帕唑帕尼、瑞戈非尼的生存数据相当[30]。该研究还提示安罗替尼的1/2级不良反应主要为甘油三酯升高(44%)、手足综合征(43%)、高血压(42%),其中脂质代谢异常在减量或停药后可逆转;3/4级不良反应主要为高血压(4.8%)、甘油三酯升高(3.6%)、气胸(2.4%)[30]。以上研究结果提示,安罗替尼用于传统化疗失败后的STS具有较好的疗效和耐受性[30]。另一项安罗替尼对比安慰剂治疗蒽环类药物治疗后进展的复发/转移STS患者的ⅡB期临床研究ALTER0203也获得类似结果,安罗替尼组(6.27个月)中位PFS较安慰剂(1.47个月)明显延长(HR=0.33,95%CI:1.43~1.57,P<0.01),客观缓解率(ORR)、DCR也明显提高。腺泡STS患者入组56例,安罗替尼组患者中位PFS延长超过15个月,滑膜肉瘤患者和平滑肌肉瘤分别入组57例和41例,安罗替尼组中位PFS延长4个多月[31]。基于此研究,2019年中国药品食品管理监督局批准安罗替尼用于晚期STS治疗。

3.3 甲状腺髓样癌(MTC) MTC起源于分泌降钙素的甲状腺C细胞,是一种神经内分泌肿瘤,局部晚期或转移性患者的10年总生存率低于40%。促血管生成相关蛋白VEGFR1/2、FGF/FGFR在MTC中过度表达。50%以上的散发患者和几乎所有遗传性患者存在Ret基因突变[32]。抗血管生成药物凡德替尼、卡博替尼因其优良的抗MTC效果,被美国食品药物管理局批准用于MTC治疗。抗血管生成治疗、Ret基因靶向治疗成为抗MTC肿瘤的新希望。

一项安罗替尼治疗局部晚期或转移性MTC的单臂Ⅱ期研究共纳入58例晚期MTC患者(约90%的患者入组前未经药物治疗),所有患者接受标准安罗替尼抗血管治疗,全分析集的ORR为56.9%,DCR为93.1%,中位随访时间为9.8个月,24、48周无进展生存率分别为92.2%、84.5%,57.5%的患者血清降钙素水平较基线明显下降;在毒性反应方面,约50%使用凡德替尼和卡博替尼的患者都有腹泻困扰[33-34],使用安罗替尼后仅34.48%的患者有腹泻症状,且多为1/2级[35]。由此可见,安罗替尼具有抗MTC前景,在安全性方面较现有投入使用的药物更有优势。

3.4 肾细胞癌(RCC) RCC是最常见的肾癌,具有高转移性的特点。几乎所有的RCC高表达VEGFR,高度血管化[36]。舒尼替尼、帕唑替尼、阿西替尼、卡博替尼、索拉非尼、乐伐替尼均被美国食品药品监督管理局批准用于转移性RCC治疗。在一项单臂Ⅱ期试验中,43例接受索拉非尼或舒尼替尼治疗失败的患者再次予安罗替尼治疗,中位PFS为11.8个月,初步证明安罗替尼治疗的有效性[37]。一项随机Ⅱ期临床研究比较了安罗替尼与舒尼替尼的疗效及安全性,安罗替尼组PFS(17.5个月)、OS(30.9个月)与舒尼替尼组的 16.6、30.5个月比较,差异均无统计学意义(均P>0.05);而安罗替尼组3/4级不良反应发生率(28.9%)明显低于舒尼替尼组(55.8%),差异有统计学意义(P<0.01)[38]。该研究提示安罗替尼在治疗晚期RCC的临床疗效与舒尼替尼相当,且安全性更高;但由于样本量有限,且舒尼替尼并非最佳治疗药物,安罗替尼能否成为RCC治疗的一线药物有待进一步研究证实。

4 小结

精准医疗是癌症治疗的热点,多靶点药物研究是重要方向。临床研究提示,安罗替尼通过靶向VEGFR2/3、PDGFRβ、FGFR1、c-Kit等位点的抗肿瘤作用,对多种实体肿瘤具有较好的反应和耐受性,且能明显延长患者生存期,改善其生活质量,是具有应用前景的低毒抗肿瘤药物。但是对于晚期癌症患者,其有效率和生存时间仍十分有限。如何提高疗效是当务之急。建议寻找更可靠的标志物来预测患者对治疗的反应,通过更多临床研究来佐证抗血管治疗联合化疗、靶向治疗、免疫治疗及放射治疗的效果,以探讨更精准的个体化治疗策略。

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