消化道恶性肿瘤抗血管生成靶向药物治疗的现状

方勇 程曦

病理性血管生成是恶性肿瘤快速生长和转移不可或缺的条件之一。实体瘤的直径一旦超过2mm，就需要有相应的肿瘤血管系统营养才能继续生长。肿瘤血管系统的生成需要克服多种限制，同时为肿瘤细胞的转移提供重要通道。在正常的血管中，促血管生成和抗血管生成信号通路保持平衡，从而调控血管的生成。恶性肿瘤血管生成的过程受到多种因子的调控，而过量的促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）家族及其受体（VEGFR）能够促进血管内皮细胞的分化和迁移，增加血管通透性及血管直径，诱导肿瘤血管生成，导致血管过度生长且排列紊乱，肿瘤细胞恶性增殖。VEGF与VEGFR的结合可触发相应受体磷酸化，激活下游的信号通路，通过RAS-RAF-MAPK-ERK信号通路快速、强烈地刺激血管内皮细胞增殖，进而血管通透性增加。因此，抑制VEGF等促血管生成因子可抑制未成熟血管，使血管的排列、尺寸和功能正常化。目前作用于VEGF/VEGFR信号通路的靶向药物，主要包括作用于VEGF/VEGFR的大分子单克隆抗体和VEGF/VEGFR下游通路的小分子酪氨酸激酶抑制剂两大类。前者包括3种，即抗VEGF的抗体贝伐珠单抗、抗可溶性VEGF受体阿柏西普及雷莫芦单抗；后者主要包括泛靶点的小分子靶向药物，包括瑞戈非尼、呋喹替尼、安罗替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿帕替尼、仑伐替尼等口服药物。目前抗血管生成靶向药物在多种晚期恶性肿瘤综合治疗中具有明显疗效，而且安全性良好，能为晚期肿瘤的治疗提供更多的选择。本文通过以VEGF/VEGFR信号通路为核心的抗血管生成靶向药物在消化道恶性肿瘤治疗中的临床应用作一述评，旨在探索晚期消化道恶性肿瘤新的、有效的治疗方法。

1 抗血管生成靶向药物在食管癌中的应用

食管癌是世界第6位恶性肿瘤死亡原因。早期食管癌的症状不明显，超半数患者初诊时已有远处转移。晚期食管癌患者的治疗选择有限且后线治疗的疗效欠佳，因此晚期食管癌患者的预后较差。目前，化疗仍是晚期食管癌的主要治疗方法之一。然而，寻找有效的靶向治疗药物是临床研究热点之一。

贝伐珠单抗是一种人源化、人鼠嵌合抗VEGF并阻断其生物活性的单克隆抗体。然而在食管癌领域内的大型临床研究中，贝伐珠单抗联合化疗一线治疗并无明显生存获益。对比贝伐珠单抗或安慰剂联合氟尿嘧啶类药物与顺铂用于一线治疗的AVAGAST与AVATAR两项研究，均未达到设计的主要终点，均未明显提高中位总生存期（OS）（AVAGAST：12.1个月比 10.1个月，HR=0.87，95%CI：0.73～1.03，P＞0.05；AVATAR：10.5 个月比11.4 个月，HR=1.11，95%CI：0.79～1.56，P＞0.05），这两项大样本、随机对照研究入组的患者均为晚期胃食管结合部或胃腺癌，无食管癌患者[1-2]。一项评估多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶联合贝伐珠单抗的一线方案对晚期胃食管结合部恶性肿瘤疗效的研究结果显示，6个月PFS率为79%，中位无进展生存期（PFS）为12个月，中位OS为16.8个月，2年生存率为37%[3]。2016年国内一项观察性研究结果显示，一线放化疗失败后的食管癌患者接受贝伐珠单抗和替吉奥治疗后，客观缓解率（ORR）为22.4%，疾病控制率（DCR）为61.8%，中位PFS为4.9个月，中位OS为8.1个月[4]。这项研究虽显示贝伐珠单抗联合替吉奥治疗一线放化疗失败的食管癌患者安全有效，但仍需要大样本Ⅲ期随机对照临床研究证实该联合方案对食管癌患者的价值。

在中国，小分子酪氨酸激酶抑制剂的代表药物是安罗替尼。中国食管癌的病理类型不同于欧美国家，以食管鳞癌为主，而国外以食管腺癌为主。安罗替尼是我国自主研发的抗肿瘤新药，是一种新型小分子多靶点受体，如VEGFR、血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）、干细胞生长因子受体等酪氨酸激酶抑制剂。在2019年美国临床肿瘤学会胃肠道研讨会上，安罗替尼用于二线及以上治疗晚期食管鳞癌的ALTER-1102研究结果正式公布，为中国食管癌患者带来了新的选择。该研究纳入165例中国食管癌患者，以2∶1比例随机分成两组并分别给予安罗替尼或安慰剂12mg/d，给药2周停1周，每3周为1个疗程，直至疾病进展或出现不可耐受的不良反应。结果显示，安罗替尼组较安慰剂组中位PFS明显延长（3.02个月比 1.41 个月，HR=0.46，95%CI：0.32～0.66，P＜0.01），DCR明显改善（64%比18%，P＜0.01），且不良反应相对较小，最常见的3/4级不良反应为高血压（15.6%）和食欲减退（5.5%）[5]。基于ALTER-1102研究令人振奋的结果，《中国临床肿瘤学会食管癌诊疗指南》2019年版将安罗替尼单药纳入食管鳞癌的二线及以上治疗Ⅱ级专家推荐（2A类证据）。自此，食管鳞癌在标准化疗失败后有了新的靶向药物选择，这对于改善患者的预后是利好消息。

关于其他小分子酪氨酸激酶抑制剂在晚期食管癌治疗的探索性研究结果中，虽有部分显示出一定的疗效，但其安全性应引起注意。一项纳入使用舒尼替尼联合紫杉醇治疗28例晚期食管或胃食管结合部癌患者的研究结果表明，舒尼替尼联合紫杉醇方案2年PFS率为25%，并不优于既往的临床研究数据，且有4例患者出现5级不良反应，包括上消化道出血、胃肠道/食管瘘和无法解释的死亡。因此研究者不推荐进一步探索舒尼替尼联合紫杉醇的联合方案[6]。一项单臂、Ⅱ期临床研究观察索拉非尼治疗化疗耐药的食管癌的疗效，结果显示8周PFS率为61%，中位PFS为3.6个月，中位OS为9.7个月，3级及以上不良反应较少。因此，研究者们建议深入探讨索拉非尼在晚期食管癌后线治疗中的应用前景[7]。2017年一项探索阿帕替尼单药用于二线及以上食管鳞癌的单臂研究结果显示，阿帕替尼单药作为食管鳞癌后线治疗的ORR为24.2%，DCR为74.2%，中位PFS为115d，中位OS为209d，且安全性良好[8]。在2018年欧洲肿瘤内科学会年会上，一项关于阿帕替尼联合替吉奥用于二线及以上晚期食管鳞癌的前瞻性研究被收录为壁报，结果显示部分缓解（PR）率、疾病稳定（SD）率分别为20%和70%，研究者认为这种联合治疗方案初步疗效明显且不良反应可耐受，且这两种药物均为口服药，能提高患者的治疗依从性。2019年一项研究结果显示，在晚期食管鳞癌二线及以上治疗中，与替吉奥联合多西他赛比较，阿帕替尼联合多西他赛能明显提高疗效（ORR为 88.9%比11.1%；DCR为93.3% 比 33.3%；中位 PFS 为 175d 比 85d）[9]。

虽然食管癌的抗血管生成靶向治疗取得了一定的进展，但总体临床研究结果不尽人意，食管癌的肿瘤异质性可能是导致疗效欠佳的主要原因。筛选抗血管生成靶向治疗潜在的优势获益人群是未来重要的研究方向之一。

2 抗血管生成靶向药物在胃癌中的应用

在我国，胃癌是发病率和死亡率均排名前五的恶性肿瘤。由于筛查普及率较低，我国新发胃癌患者中超过70%已处于进展期或晚期。晚期胃癌患者接受单独传统化疗的中位OS为1年。自靶向Her-2治疗的曲妥珠单抗开启了胃癌靶向治疗新时代后，挖掘潜在靶点成为胃癌领域的研究热点。

首先评估下血管靶向药物贝伐珠单抗在胃癌中的应用。前文提及的AVAGAST与AVATAR两项研究以失败告终，但该类其他药物在胃癌中仍展现出较好的研究前景。雷莫芦单抗是一种与VEGFR细胞外结构域结合的完全人源性单克隆抗体，阻断VEGF介导的血管生成。在晚期胃癌及胃食管结合部腺癌二线治疗中，已证实雷莫芦单抗单药或联合紫杉醇都能改善患者的生存。REGARD研究是一项雷莫芦单抗单药治疗经一线化疗后进展的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究。在这项双盲、安慰剂对照试验中，335例患者按2∶1比例分组并分别给予雷莫芦单抗和安慰剂，结果显示雷莫芦单抗组较安慰剂组有明显生存获益，中位OS分别为5.2和3.8个月（HR=0.776，95%CI：0.603～0.998，P＜0.05）；6 个月OS率分别为42%和 32%；12个月OS率分别为18%和11%[10]。RAINBOW研究是一项雷莫芦单抗联合紫杉醇治疗经一线化疗后进展的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的研究，该研究规模更大，按1∶1比例招募了来自27个国家170个中心的665例患者，分别给予雷莫芦单抗联合紫杉醇或安慰剂联合紫杉醇。结果显示雷莫芦单抗联合紫杉醇组的患者中位OS明显延长（9.63个月比7.36 个月，HR=0.807，95%CI：0.678～0.962，P＜0.05）[11]。基于REGARD和RAINBOW研究的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）批准雷莫芦单抗联合紫杉醇用于既往经氟尿嘧啶类或铂类治疗后进展的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。雷莫芦单抗也是晚期胃癌抗血管生成靶向治疗领域中首个被证实有效的药物。自从雷莫芦单抗单药及雷莫芦单抗联合紫杉醇在晚期胃癌二线治疗获得成功后，近些年来正不断开展基于雷莫芦单抗联合化疗、免疫治疗的方案用于晚期胃癌二线治疗或围手术期治疗的众多临床研究。北京大学肿瘤医院沈琳教授牵头的随机、多中心、双盲的Ⅲ期RAINBOW-ASIA研究即将完成：单周方案紫杉醇单药联合或不联合雷莫芦单抗治疗一线进展的晚期胃癌和胃食管结合部腺癌。雷莫芦单抗近期有望在中国获批。

由于现有一线治疗对Her-2阴性的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的疗效有限，有研究开始探索雷莫芦单抗联合化疗在晚期胃癌一线治疗中的作用，但屡屡受挫。2016年，雷莫芦单抗/安慰剂联合FOLFOX方案的随机Ⅱ期临床试验并未达到主要终点或次要终点：中位PFS 为 6.4 个月和 6.7 个月（HR=0.98，95%CI：0.69～1.37）；意向治疗（ITT）人群中位OS为11.7个月和11.5个月[12]。RAINFALL研究旨在评估雷莫芦单抗联合氟尿嘧啶类药物与顺铂能否改善一线治疗的疗效，该研究随机分配了645例初治患者，分部给予雷莫芦单抗联合氟尿嘧啶类药物与顺铂（326例）或安慰剂联合氟尿嘧啶类药物与顺铂（319例）的一线治疗方案，结果显示雷莫芦单抗组PFS为5.7个月，仅比安慰剂组提高0.3个月，该结果难以支持雷莫芦单抗用于一线治疗。而基于放射影像中心独立审查的敏感性分析并未能证实PFS的差异（HR=0.961，95%CI：0.768～1.203，P＞0.05），且两组OS比较差异无统计学意义（11.2个月比10.7个月，HR=0.962，95%CI：0.801～1.156，P＞0.05）[13]。因此，不建议顺铂联合氟尿嘧啶类中添加雷莫芦单抗用于晚期胃癌及胃食管结合部腺癌的一线治疗。基于以上两项研究，雷莫芦单抗在晚期胃癌一线治疗中至今仍无重要地位，如何筛选可能获益人群以及选择最佳的化疗配伍是未来突破的关键点。

李进教授和秦叔逵教授牵头的阿帕替尼用于胃癌或胃食管结合部腺癌三线治疗方案的Ⅲ期临床研究成功证明了阿帕替尼作为三线方案的有效性。该临床研究结果显示，阿帕替尼组OS为6.5个月，安慰剂组OS为4.7 个月（HR=0.709，95%CI：0.537～0.937，P＜0.05），阿帕替尼组PFS为2.6个月，安慰剂组PFS为1.8个月（HR=0.444，95%CI：0.331～0.595，P＜0.01），且安全性和耐受性均良好[14]。基于这项研究，国家食品药品管理监督总局（CFDA）批准阿帕替尼用于晚期胃癌的三线治疗。阿帕替尼是第一个被证实能改善晚期胃癌生存的小分子靶向药物，是晚期胃癌患者二线治疗失败之后的新选择。从药物经济学、患者依从性及操作便利性考虑，阿帕替尼口服给药也更为方便。

近些年，阿帕替尼联合化疗的方案用于晚期胃癌一线治疗、二线治疗或转化治疗的临床研究正不断开展着。国内已有阿帕替尼单药用于一线治疗的晚期胃癌患者的个案报道，且疗效明显，治疗后转移灶缩小明显[15-16]。虽只是部分的个案报道，但也展示出了阿帕替尼参与一线治疗当中的巨大潜力。国内外正在开展包含阿帕替尼的方案一线治疗晚期胃癌的临床研究。2017年国内一项观察性研究探索了阿帕替尼单药用于二线治疗晚期胃癌的有效性及安全性，该研究共纳入23例一线化疗失败的晚期胃癌及胃食管结合部腺癌，结果显示中位PFS为4.43个月，中位OS为9.11个月，ORR为8.7%，DCR为69.6%，最常见的3级以上不良反应为血压升高和血小板减少[17]。一项阿帕替尼联合多西他赛用于晚期胃癌二线治疗的Ⅱ期临床研究中期结果显示，阿帕替尼联合多西他赛与多西他赛单药相比，DCR率明显提高（60%比31%，P＜0.05）[18]。Ahead-G325研究探讨了阿帕替尼联合替吉奥与紫杉醇用于单一不可切除因素胃癌的术前转化治疗。在这项研究纳入的28例患者中，疗效评估为PR21例，SD5例，ORR为75%，DCR为92.9%；在21例PR患者中，除3例拒绝手术外，其余18例接受手术的患者均达到R0切除。Ahead-G325研究结果初步证明了初始不可切除的胃癌患者可从含阿帕替尼的转化化疗方案中明显获益[19]。

除了阿帕替尼，以瑞戈非尼为代表的小分子抑制剂在一些ⅠB期、Ⅱ期试验中被证实其在难治性胃癌中的有效性。瑞戈非尼是一个三通道多激酶抑制剂，抑制的激酶除了与血管生存相关之外，还包括与肿瘤微环境、肿瘤增殖相关。为研究瑞戈非尼在难治性晚期胃癌患者中的临床价值，2012年的一项随机、Ⅱ期、双盲、安慰剂对照的INTEGRATE研究结果显示：接受瑞戈非尼患者的中位PFS为2.6个月，而接受安慰剂患者的中位PFS为 0.9 个月（HR=0.40，95%CI：0.28～0.59，P＜0.01），且瑞戈非尼组的中位OS较安慰剂组有延长趋势（5.8个月比4.5 个月，HR=0.74，95%CI：0.51～1.08，P＞0.05）[20]。大规模验证瑞戈非尼是否对难治性晚期胃癌有疗效的Ⅲ期试验正在计划和入组中。在2019年美国临床肿瘤学会年会（ASCO）中，日本东部癌症中心汇报了ⅠB期REGONIVO研究结果，该研究探索了瑞戈非尼联合纳武利尤单抗治疗微卫星稳定（MSS）占绝大多数的经治晚期胃癌和结直肠患者的效果。纳入的25例晚期胃癌患者中位PFS为5.8个月，其中在11例MSS晚期胃癌患者中观察到客观治疗反应，胃癌的ORR为44%（11/25）[21]。2019年欧洲肿瘤内科学会年会会议公布了一项探索瑞戈非尼联合紫杉醇用于晚期胃癌二线或以上治疗的ⅠB期REPEAT研究结果，瑞戈非尼联合紫杉醇80mg/m2治疗的最大耐受剂量为120mg/d，中位PFS和OS分别为4.1和7.8个月，该联合方案耐受性良好[22]。同时，呋喹替尼作为一种高选择性VEGFR的口服抗血管生成抑制剂，其联合紫杉醇用于晚期胃癌或胃食管结合部腺癌的关键性Ⅲ期临床研究目前尚未公布最终的研究结果。

抗血管生成药物无论是贝伐珠单抗还是雷莫芦单抗，应用于晚期胃癌的一线治疗的研究大多以失败而告终。然而，抗血管生成药物应用于晚期胃癌的二线、三线治疗的研究却得到了令人振奋的结果，寻找引入抗血管生成药物的最佳时机以及特异性预测标志物仍是亟待攻克的难题。

3 抗血管生成靶向药物在结直肠癌中的应用

2004年AVF2107研究证明，贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案的一线治疗较安慰剂联合FOLFIRI能使晚期结直肠癌患者得到明显的生存获益，OS分别为20.3和 15.6个月 （HR=0.66，P＜0.01），PFS分别为10.6和 6.2个月（HR=0.54，P＜0.01），反应率分别为44.8%和34.8%（P＜0.01），且患者对于贝伐珠单抗的耐受性良好[23]。AVF2107研究具有里程碑的意义，基于该结果，贝伐珠单抗被FDA批准用于晚期结直肠癌一线治疗，这正式拉开了抗血管生成靶向药物大规模应用于临床治疗的序幕。NO16966研究评估了贝伐珠单抗联合含奥沙利铂的化疗方案（XELOX或FOLFOX）的有效性。贝伐珠单抗联合含奥沙利铂化疗方案一线治疗较安慰剂联合含奥沙利铂化疗方案延长了研究的主要终点PFS（9.4 个月比 8.0 个月，HR=0.83，95%CI：0.72～0.95，P＜0.01），OS的变化虽无统计学差异，但有延长趋势（21.3 个月比 19.9 个月，HR=0.89，95%CI：0.76～1.03，P＞0.05）[24]。NO16966研究显示了奥沙利铂为基础的化疗方案上加上贝伐珠单抗可提高晚期结直肠癌一线治疗的疗效。在70岁以上的老年晚期结直肠癌患者一线治疗中，Ⅲ期随机试验AVEX证实了贝伐珠单抗联合卡培他滨的有效性：贝伐珠单抗联合卡培他滨组PFS为 9.1 个月（HR=0.53，95%CI：0.41～0.69，P＜0.01，），卡培他滨单药组PFS为5.1个月[25]。TRIBE研究共入组508例初治的晚期结直肠癌患者，随机分组并分别给予贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI或贝伐珠单抗联合FOLFIRI，结果显示贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI组较贝伐珠单抗联合FOLFIRI组主要终点中位PFS明显改善（12.1 个月比 9.7 个月，HR=0.75，95%CI：0.62～0.90，P＜0.01），OS也有延迟趋势（31.0个月比25.8个月，HR=0.79，95%CI：0.63～1.00，P＞0.05），但是贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI组3/4级不良反应（神经毒性、口腔炎、腹泻和中性粒细胞减少等）的发生率明显升高[26]。TRIBE研究证实贝伐珠单抗联合三药化疗方案能使患者生存获益，但考虑到相对较高的不良反应，应慎重选择适用的患者人群。

在围手术的转化治疗中，贝伐珠单抗联合化疗也有重要的临床意义。国际多中心Ⅱ期随机试验OLIVIA研究证实贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI比贝伐珠单抗联合FOLFOX具有更高的手术切除率（61%比49%）、ORR（81%比62%）、PFS（18.6个月比11.5个月，HR=0.43，95%CI：0.26～0.72）和 OS（未达到中位 OS 比 32.2 个月，HR=0.35，95%CI：0.15～0.80）[27]。在 2019 年欧洲肿瘤内科学会年会上，复旦大学附属中山医院许剑民教授汇报了一项贝伐珠单抗联合化疗对比单纯化疗用于Ⅰ期不可手术切除且仅限于肝转移的RAS突变型结直肠癌（LBA31）的研究结果。这项研究共入组241例不可切除仅限于肝脏转移的RAS突变型结直肠癌患者，并随机分为贝伐珠单抗联合化疗组（121例）和单纯的化疗组（120例）。结果显示贝伐珠单抗联合化疗组的转化切除率明显高于单纯化疗组（22.3%比5.8%，P＜0.01），且联合治疗组的 ORR（54.5%比 36.7%，P＜0.01）、中位 PFS（9.5个月比5.6个月，P＜0.01）和OS（25.7个月比20.5个月，P＜0.05）均明显延长。该研究结果提示，RAS突变型患者虽然预后较差，但利用化疗药物联合抗新生血管生成药物（如贝伐珠单抗）仍能明显提高转化切除率。TRIBE2是一项Ⅲ期随机临床研究，679例不可切除的晚期结直肠癌患者按1∶1比例随机分配接受贝伐珠单抗+FOLFOXIRI，疾病进展后采用相同治疗方案（试验组，339组）或贝伐珠单抗+FOLFOX，疾病进展后接受贝伐珠单抗+FOLFIRI（对照组，340 例），将 PFS2（从随机化开始到第1次进展后再次治疗期间发生第2次进展或死亡的时间）作为主要研究终点。研究结果显示，两组的中位PFS2分别为19.1和16.4个月（HR=0.74，95%CI：0.62～0.88，P＜0.01）；OS分别为 27.6和 22.6个月（HR=0.81，95%CI：0.67～0.98，P＜0.05）[28]。TRIBE2 研究支持对于合适（如年龄≤70岁、患者的体力活动状态（PS）分≤1分）的右侧和/或RAS/BRAF突变晚期结直肠癌患者，贝伐珠单抗联合FOLFOXIRI可能是最佳的一线治疗选择。

2016年，ASCO、欧洲肿瘤内科学会年会的3项重要的临床研究（PEAK、FIRE-3和CALGB 80405研究）发现，左半结肠癌患者预后优于右半结肠癌，左半结肠癌患者用抗EGFR单抗优于抗VEGF单抗，右半结肠癌患者使用抗VEGF单抗优于抗EGFR单抗。基于以上研究结果，2019年美国国立综合癌症网络指南（v2版）对于晚期肠癌一线治疗作如下推荐：适合强化治疗的患者，可考虑选用FOLFOX或FOLFIRI或CapeOX或FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗。《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》2019年版首次将左右半结肠癌分别进行推荐：在潜在可切除的患者中，对于适合强烈治疗的左半结肠癌（RAS和BRAF均野生型）患者，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗是Ⅱ级推荐；对于适合强烈治疗的右半结肠癌（RAS和BRAF均野生型）患者，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗是Ⅰ级推荐；在姑息一线治疗的患者中，对于适合强烈治疗的左半结肠癌（RAS和BRAF均野生型）患者，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗是Ⅱ级推荐，对于适合强烈治疗的右半结肠癌（RAS和BRAF均野生型）患者，FOLFOX/CapeOX/FOLFIRI/±贝伐珠单抗是Ⅰ级推荐，FOLFOXIRI联用贝伐珠单抗是Ⅱ级推荐。

在二线治疗中，ECOG E3200研究证实贝伐珠单抗联合二线化疗FOLFOX与仅用FOLFOX相比，能明显改善一线FOLFIRI方案进展后的晚期结直肠癌患者的 OS（12.9个月比 10.8个月，HR=0.75，P＜0.01）和PFS（7.3 个月比 4.7 个月，HR=0.61，P＜0.01）[29]。但是如果患者在含有贝伐珠单抗的一线治疗后肿瘤进展了，那么贝伐珠单抗是否可以继续跨线使用TML研究（ML18147）证实，在贝伐珠单抗联合标准一线化疗方案治疗失败后，在标准二线化疗方案的基础上，仍可以使用贝伐珠单抗。ML18147研究结果显示：与仅用标准二线化疗方案相比，沿用贝伐珠单抗与标准二线化疗方案联用可以使OS（11.2个月比9.8个月，HR=0.81，95%CI：0.69～0.94，P＜0.01）和 PFS（5.7 个月比 4.1 个月，HR=0.68，95%CI：0.59～0.78，P＜0.01）明显延长，差异均有统计学意义[30]。Ⅲ期随机试验VELOUR研究和TML研究设计较为类似，在以奥沙利铂为基础的一线治疗（其中约30%的患者接受了贝伐珠单抗）进展后，二线使用阿柏西普联合FORFIRI或安慰剂联合FORFIRI。阿柏西普是一种完全人源化的重组融合蛋白。VEGFR有1和2两个亚型，而阿柏西普是通过将靶向这两个亚型的区域融合来抑制肿瘤血管生成。结果显示，阿柏西普联合FORFIRI的二线治疗可以使中位OS从12.06个月延长到 13.50 个月（HR=0.817，95%CI：0.713～0.937，P＜0.01），中位PFS从4.67个月延长到6.90个月（HR=0.758，95%CI：0.661～0.869，P＜0.01），但阿柏西普联合FORFIRI的不良反应更明显[31]。因此，阿柏西普被FDA批准适用于晚期结直肠癌。在一线选用贝伐珠单抗联合FOLFOX治疗方案进展后的晚期结直肠患者中，随机、多中心、双盲的Ⅲ期RAISE研究结果显示：二线雷莫芦单抗联合FOLFIRI组与安慰剂联合FOLFIRI组相比，中位OS明显延长（13.3个月比11.7个月，HR=0.844，95%CI：0.730～0.976，P＜0.05），达到了研究的主要终点；两组的PFS分别为5.7和4.5个月（HR=0.793，95%CI：0.697～0.903，P＜0.01）；雷莫芦单抗联合 FOLFIRI组的3/4级中性粒细胞减少、高血压、乏力、腹泻等不良反应发生率更高[32]。RAISE研究的阳性结果为晚期结直肠癌患者的二线治疗提供了一个新选择，但仍需大量临床试验进行验证。从以上几个关于VEGF靶向药物联合化疗用于二线治疗的临床研究显示，二线治疗方案选用VEGF靶向药物联合化疗可以延长1.5～2个月的OS，可有较高的不良反应发生率，但尚可控制。

CORRECT研究纳入了760例既往治疗失败的转移性结直肠癌患者，按2∶1比例分组并分别给予瑞戈非尼或安慰剂治疗。该研究的主要终点是OS，结果显示瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为6.4和5.0个月（HR=0.77，95%CI：0.64～0.94，P＜0.01），次要终点PFS分别为 1.9和 1.7个月（HR=0.49，95%CI：0.42～0.58，P＜0.01），瑞戈非尼优于安慰剂[33]。CONCUR 研究纳入了204例亚洲患者，按2∶1比例分组并分别给予瑞戈非尼或安慰剂治疗。该研究的主要研究终点也是OS，结果显示瑞戈非尼组和安慰剂组的OS分别为8.8 和 6.3 个月（HR=0.55，95%CI：0.40～0.77，P＜0.01），瑞戈非尼优于安慰剂[34]。在真实世界中，REBECCA开放式单臂研究也得到了类似的结果：中位OS为5.6个月，12个月OS率为22%，中位PFS为2.7个月，12个月PFS率为7%[35]。基于以上种种研究结果，CFDA批准瑞戈非尼作为氟尿嘧啶类、奥沙利铂和伊立替康等现有标准治疗失败的三线用药。在前文提到的REGONIVO研究中，晚期结直肠癌患者中位PFS为6.3个月，ORR为36%（9/25），其中MSS型结直肠癌的ORR为33%（8/24）[21]。与既往瑞戈非尼单药或是纳武利尤单抗单药治疗结直肠癌的相关研究相比，这些结果证实了联合使用瑞戈非尼与纳武利尤单抗可以增加治疗的有效性；但在中国随后的多家中心进行了类似探索性研究，并末看到类似结果。在CONCUR研究中，约40%的患者在既往治疗中从未接受过靶向治疗，预示着在二线治疗甚至一线治疗中瑞戈非尼可能也有一定的有效性。LCCC1029研究纳入接受过含奥沙利铂和氟尿嘧啶方案一线治疗后进展的患者，按2∶1比例随机分配并给予瑞戈非尼联合FOLFIRI或安慰剂联合FOLFIRI的二线治疗。结果显示瑞戈非尼联合FOLFIRI较安慰剂联合FOLFIRI，能明显延长患者的PFS（6.14个月比5.29个月，HR=0.69，P＜0.05）；两组OS分别为13.2和12.0个月（HR=1.06，P＞0.05）；在可评估疗效的患者中，两组ORR分别为 32%和 19%（P＞0.05）；在 ITT人群中，两组 ORR分别为27%和18%（P＞0.05）[36]。LCCC1029研究结果证实，瑞戈非尼联合FOLFIRI方案的耐受性好，且联合方案较单纯FOLFIRI方案患者PFS获益明显。

FRESCO研究共纳入416例既往至少接受过二线标准化疗失败的转移性结直肠癌患者，按2∶1比例随机分配至呋喹替尼组或安慰剂组。结果显示呋喹替尼组和安慰剂组的中位OS分别为9.3和6.6个月（HR=0.65，95%CI：0.51～0.83，P＜0.01）；中位 PFS 分别 3.7和 1.8 个月 （HR=0.26，95%CI：0.21～0.34，P＜0.01），且既往无论是否接受过抗VEGF和/或抗EGFR治疗，呋喹替尼均可获益。在安全性方面，呋喹替尼总体良好，3种常见的不良反应分别为高血压、手足综合征（HSFR）和蛋白尿，临床上可以有效管理[37]。基于FRESCO研究结果，《中国临床肿瘤学会结直肠癌诊疗指南》2019年版将呋喹替尼作为Ⅰ级推荐，推荐用于既往已接受过奥沙利铂和伊立替康治疗的晚期结直肠癌患者（无论RAS或BRAF突变状态）的三线治疗。在2019年中国临床肿瘤学会会议上，秦叔逵教授汇报了FRESCO研究中肝转移亚组的结果：呋喹替尼组较安慰剂组明显改善中位OS（8.61个月比5.98个月，HR=0.59，95%CI：0.45～0.77，P＜0.01）和中位 PFS（3.71 个月比 1.84 个月，HR=0.22，95%CI：0.17～0.30，P＜0.01）；亚组分析结果提示，无论患者是否存在肺转移、是否既往接受过靶向治疗、K-RAS是否突变，患者均能从呋喹替尼中得到生存获益；呋喹替尼组和安慰剂组分别有3.8%和2.0%的患者观察到肝毒性反应，呋喹替尼组无3级及以上肝毒性反应发生。FRESCO研究结果提示，呋喹替尼对于晚期结直肠癌患者能广泛获益，再次夯实了呋喹替尼在晚期结直肠癌三线治疗中的标准地位。同时在FRESCO研究中也观察到HSFR是呋喹替尼组最常见的药物相关不良事件。在2019年中国临床肿瘤学会会议上，白玉贤教授报道了呋喹替尼受试者是否出现HSFR与有无生存获益的分析结果，证实呋喹替尼组有HSFR的患者中位OS较无HSFR的患者明显延长（11.24个月比7.54个月，HR=0.57，P＜0.01），有HSFR的患者中位PFS较未报告HSFR的患者明显延长（5.49个月比3.48个月，HR=0.70，P＜0.01）。

抗血管生成靶向药物的使用，能使晚期结直肠癌患者得到巨大的生存获益，但临床上仍有相当一部分患者会产生耐药。因此，进一步探索抗血管生成靶向治疗的耐药机制十分重要。同时也存在一些问题，如贝伐珠单抗等药物缺乏特异高效的生物学标志物等，这需要进一步研究明确。

4 抗血管生成靶向药物治疗中面临的问题和前景

在抗血管药物的疗效评价中，除了已有的实体瘤的疗效评价标准1.1标准（RECIST 1.1），如何结合其他影像学征象（如血流灌注变化、肿瘤中空洞形成、密度变化等）或治疗前后生物标志物（如细胞因子、循环血管内皮细胞、循环肿瘤细胞等）变化，建立一套更适用于抗血管药物的评价标准是未来的研究重点。在治疗前，如何预测抗血管生成靶向药物的疗效，寻找到有效的生物标志物也是目前面临的主要挑战。除了RAS基因的突变状态之外，治疗前检测血清VEGF、乳酸脱氢酶、IL-8、癌胚抗原水平，病理切片观察微血管密度等均可能作为潜在预测疗效的生物标志物，但仍需进一步的基础实验及转化研究来验证。此外，更好地控制抗血管生成靶向药物相关的不良反应也值得关注。

目前在消化道肿瘤中，抗血管生成靶向药物的适应证在不断增加。同时也有越来越多的临床试验探索抗血管生成靶向药物潜在的适合应用领域，如抗血管治疗同其他靶向治疗、免疫治疗等联合应用，这为恶性肿瘤患者提供了生存获益的可能性。