文献报道安罗替尼不良反应分析*

曹雨晴，张瑞，师莹莹，杜书章

(郑州大学第一附属医院药学部，郑州 450052)

安罗替尼临床应用前景广泛，说明书记载其常见(≥10%)不良反应(ADR)有高血压、疲乏、手足综合征、高三酰甘油血症、蛋白尿、腹泻、食欲下降、血促甲状腺激素升高、高胆固醇血症、甲状腺功能减退等。安罗替尼上市时间短，临床应用经验有限，国内外陆续出现安罗替尼ADR的报道，但笔者尚未见该药ADR系统性研究。笔者对安罗替尼ADR报道进行回顾性分析，探讨其特点，以期为临床合理用药提供参考。

1 资料与方法

1.1资料来源 检索PubMed数据库、Web of Science数据库、中国知网数据库、万方数据库和维普中文科技期刊数据库，中文以“安罗替尼”“不良反应”或“致”或“病例”，英文以“Anlotinib”“adverse”“induced”“case”或“related”等为检索词，检索时间均为建库至2020年9月，收集国内外医药期刊公开发表的安罗替尼ADR病例报道。逐篇查阅文献，排除重复病例及患者基本情况、疾病状况、发生时间及转归描述不详细的报道，得到符合条件的ADR文献21篇[1-21]，其中中文文献13篇，英文文献8篇，患者25例。

1.2研究方法 采用回顾性分析方法，详细阅读相关报道，提取纳入病例信息，记录患者性别、年龄、临床诊断、用药剂量、ADR发生时间、累及系统-器官及临床表现、处理及转归等有效信息，应用Excel 2010版软件进行统计分析。

2 结果

2.1性别与年龄分布 21篇文献共涉及患者25例，其中男14例(56.00%)，女11例(44.00%)，男女比例1.27：1。年龄36～76岁，平均(59.56±11.67)岁，见表1。

表1 患者性别与年龄分布

2.2用药原因及剂量 25例患者中，肺癌19例(76.00%)，卵巢癌、胆管癌、肉瘤样癌各2例(各占8.00%)。25例患者用药剂量及方法均为每次12 mg，qd，连续服药2周，停药1周，21 d为1个疗程，符合说明书推荐的剂量和服药方法。

2.3ADR发生时间 25例报道中，共发生ADR 38例次，ADR诱发时间为用药后3 d～1年2个月，主要为用药后2个月内，共28例次(73.68%)，其中>30～60 d构成比最高，共12例次(31.58%)，具体情况见表2。

表2 安罗替尼ADR发生时间分布

2.4ADR累及系统-器官及临床表现 安罗替尼所致ADR以心血管系统损害(11例次，28.95%)、呼吸系统损害(6例次，15.79%)、皮肤及其附件损害(5例次，13.16%)为主。ADR累及系统-器官及临床表现见表3。

表3 安罗替尼ADR累及系统-器官及临床表现

2.5ADR发生后的处理及转归 25例ADR患者中，3例停药后好转；16例患者对症治疗后痊愈或好转(其中6例患者未停药，10例患者停药)；3例患者经减少剂量(10 mg·d-1)和对症治疗后好转；2例患者减少剂量(10 mg·d-1)和对症治疗后再次发生严重ADR(消化道出血[18]、高血压性视网膜病变各1例[10])，最终停药；1例患者发生支气管胸膜瘘，经停药和对症治疗后症状未缓解，最终死亡[19]。

3 讨论

安罗替尼ADR与年龄的关系可能与该药的主要用药人群为中老年患者，与肺癌的高发年龄及疾病进展特点相关[22]。但由于样本总量少，不具有普遍性，因而ADR发生与性别的关系有待进一步研究。

本文25例中，21例原发疾病为说明书批准适应证，4例为超说明书用药(卵巢癌和胆管癌各2例)。文献记载[23-24]，安罗替尼对晚期卵巢癌有一定疗效，能延长患者生存期，且具有较好安全性。杨斌等[25]研究发现，安罗替尼能显著抑制胆管细胞癌细胞系HCCC-9810存活、转移与侵袭，是肝脏胆管细胞癌诊疗新希望。抗肿瘤药物超适应证用药现象较普遍，临床如需超适应证使用安罗替尼，建议医师充分权衡利弊，经患者同意并签署知情同意书，同时向医院相关部门申请批准及备案。本文中25例患者给药剂量和调整剂量方法均符合说明书要求。

安罗替尼ADR主要发生在用药后2个月内，其中>30～60 d构成比最高，因此临床应从患者用药初期即密切监测患者反应，尤其在用药1～2个月时，加强药学监护，保障临床用药安全。

本文收集的25例中，ADR主要表现为高血压、出血、手足综合征，这与安罗替尼非小细胞肺癌的Ⅲ期临床试验(ALTER-0303)ADR结果基本一致[26]。高血压是血管内皮生长因子抑制药最常见心血管ADR[27]，其分子机制尚不明确，可能与内皮功能紊乱、一氧化氮(NO)释放减少、微血管网稀疏、内皮素-1水平上调等因素有关[28]。建议临床应用安罗替尼时，开始用药前6周每天监测血压，后续用药期间每周监测血压 2或3次，发现高血压或头痛、头晕积极与医生沟通并在医师指导下接受降压药物治疗、暂停安罗替尼治疗或调整剂量。同时关注患者眼部状况，警惕高血压继发视网膜病变。

出血是安罗替尼最重要不良反应，本研究涉及的出血事件包括：咯血、双下肢皮下出血、血尿、消化道出血、呕血、黑便。安罗替尼致出血可能与其抑制血管内皮生长因子受体、血小板减少等出血风险增加有关。在治疗期间应对患者的出血相关体征和症状进行监测。具有出血风险、凝血功能异常的患者应慎用安罗替尼，服药期间应严密监测血小板、凝血酶原时间。

安罗替尼的皮肤及其附件损害主要表现为手足综合征，可能与炎性反应、毛细血管损伤、代谢酶差异分布以及药物蓄积相关[29]。预防性应用尿素软膏、维生素E、局部冷敷等可能降低手足综合征。1例患者服用安罗替尼 2 周后发生过敏性紫癜，经对症治疗和护理后好转出院[7]。

需要关注的是安罗替尼所致支气管瘘，本研究共收集5例(食管支气管瘘和支气管胸膜瘘各2例、支气管心包瘘1例)。4例患者经放支架、引流和抗菌治疗后好转。1例支气管胸膜瘘患者经停药、抗感染和支持性治疗后，症状未缓解，最终死于呼吸衰竭[19]。支气管瘘可能有关的因素为：患者接受多个周期的全身化疗和放疗，损害了支气管组织修复能力；患者肿瘤体积大，与主支气管相连，侵犯胸膜、食管等周围脏器组织，为支气管胸膜瘘、食管支气管瘘等的形成提供了解剖和病理基础，安罗替尼治疗后肿瘤明显迅速缩小时，胸膜、食管等与呼吸系统之间形成异常沟通；安罗替尼对血管生成的抑制作用等。安罗替尼引起的支气管瘘发生率极低，但严重影响患者生活质量和整体生存期。因此，临床使用安罗替尼时，要密切观察患者ADR，做到早期诊断和及时治疗。

此外，1例患者使用安罗替尼治疗4个疗程后，发生严重心血管系统ADR主动脉夹层，进行支架移植干预和对症治疗后好转[14]。主动脉夹层可能与安罗替尼所致高脂血症以及对血管内皮生长因子受体、血小板衍生生长因子受体和成纤维细胞生长因子受体抑制有关。临床应密切监测血压、血脂异常和胸痛等临床症状，预防心血管事件的发生。1例男性晚期肺腺癌伴多发转移患者，应用安罗替尼治疗后，出现双侧乳腺发育，催乳素水平升高，睾酮水平降低，停药后2个月恢复正常[21]。ADR评分为8分，说明该ADR很可能是服用安罗替尼所致。

本研究不足之处在于安罗替尼上市时间短，个案报道ADR较少，药品生产、流通及使用部门应重视其ADR并积极上报，不断完善药品说明书。本文检索的安罗替尼ADR涉及全身多系统/器官，其中过敏性紫癜[7]、血尿[10]、主动脉夹层[14]、食管支气管瘘[15]、高血压视网膜病变[10，16]、支气管胸膜瘘[19-20]、支气管心包瘘[20]、双侧乳腺发育[21]均属于说明书中未记载的新的ADR。这些ADR较罕见，临床使用安罗替尼时，一旦发生上述严重ADR，医务人员一定要足够重视，并及时妥善处理。

安罗替尼作为一种新型抗肿瘤药物，有望广泛应用于临床实践[30]。本文通过对安罗替尼ADR个案报道进行回顾性分析，总结其特点，以期为临床安全用药提供参考。