血清同型半胱氨酸水平与复发性流产发生的相关性研究

周艳荷 刘志辉 冯书梅 陈苑红

广东省东莞市常平医院妇科，广东东莞 523560

复发性流产（RSA）为妇产科上比较常见的一种并发症，是指发生在同一性伴侣连续发生3次及以上的自然流产者，近年来其发病率呈上升趋势[1]。RSA的起病原因比较复杂，包括患者本身患有自身免疫病、内分泌紊乱以及染色体或生殖结构异常等，但临床上还有大部分的RSA患者没有明确病因[2]。血清同型半胱氨酸（Hcy）为体内一种甲硫氨酸代谢过程中的中间产物，有研究表明，高Hcy血症可能与胎儿先天畸形等孕妇自然流产有关[3-4]。而高Hcy血症主要是由于叶酸（FA）和维生素B12（VitB12）缺乏导致[5]。因此，本研究探讨Hcy水平与RSA发生的相关性，结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016年1月～2017年12月我院收治的65例非妊娠RSA患者为实验组，年龄23～46岁，平均（27.2±5.1）岁；选同期于我院行产前检查的65例正常妊娠妇女为妊娠对照组，年龄21～45岁，平均（26.8±5.6）岁；将同期于我院做健康体检的非妊娠妇女65例为未孕对照组，年龄23～44岁，平均（27.4±5.2）岁。所有研究对象已签署知情同意书。各组研究对象在年龄等一般资料上比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准

实验组患者纳入标准：（1）没有生育史；（2）内分泌正常；（3）有连续两次或以上的自然流产史；（4）夫妇外周血染色体核型均无异常。妊娠对照组纳入标准：（1）孕周小于12周；（2）排除患有高血压或者妊娠期糖尿病等疾病者；（3）排除有不明原因的自然流产经历者；（4）排除有不良嗜好者。未孕对照组纳入标准：（1）有至少一次正常生育史；（2）排除有死胎、新生儿畸形和自然流产经历者。

1.3 方法

所有纳入研究的对象均于清晨空腹状态下采集3～5mL静脉血，放置在无抗凝剂采样管里，以2500×g离心10min，取血清，其中实验组分装三管用于检测Hcy、FA以及VitB12水平。利用循环酶法检测Hcy，试剂盒试剂为北京华宇亿康生物工程有限公司提供，仪器采用P800罗氏模块生化分析仪，血清范围为5～15μmol/L；利用购自美国Beckman-Coulter公司的BECKMAN-COULTER UniCel DxI800全自动免疫分析系统及配套试剂检测FA和VitB12，其中FA的血清大于6.59ng/mL，VitB12的血清范围为180～914pg/mL。所有操作均严格遵照试剂及仪器的操作说明，以保证检测结果的可靠性。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 三组血清Hcy水平比较

实验组患者血清的Hcy水平均明显高于妊娠对照组和未孕对照组（F=487.761，P＜0.05）；妊娠对照组患者血清的Hcy水平低于未孕对照组，差异有统计学意义（t=27.040，P＜0.05）。详见表1。

表1 三组血清Hcy水平比较（n，±s）

表1 三组血清Hcy水平比较（n，±s）

注：与实验组比较，bP＜0.05，cP＜0.05；与未孕对照组比较，bP＜0.05

组别 n Hcy（μmol/L）实验组 65 10.14±1.05a妊娠对照组 65 6.56±0.36b未孕对照组 65 8.03±0.25c

2.2 实验组中两种Hcy水平患者的FA和VitB12水平变化比较

经检测，实验组65例患者中有15例（23.08%）血清Hcy水平升高，50例（76.92%）血清Hcy水平正常。其中高Hcy组FA降低的发生率为73.33%，明显高于正常Hcy组的8.00%（P＜0.01）；两组VitB12降低的发生率比较差异无统计学意义（P＞ 0.05）。详见表2。

表2 实验组中两种Hcy水平患者的FA和VitB12水平变化比较[n（%）]

2.3 实验组不同流产次数血清Hcy水平比较

将实验组65例RSA患者按自然流产次数进行分组，其中流产2次30例，3～4次24例，＞4次11例，三组患者的血清Hcy水平进行比较差异无统计学意义（F=2.846，P＞0.05）。详见表3。

表3 实验组不同流产次数血清Hcy水平比较（±s）

表3 实验组不同流产次数血清Hcy水平比较（±s）

注：各组间相比较，P＞0.05

流产次数 n Hcy（μmol/L）2次 30 9.82±2.13 3～4次 24 10.07±0.73＞4次 11 11.12±0.77

3 讨论

RSA为临床上比较常见的一种生育问题，起病原因比较复杂，除了常见的内分泌紊乱以及染色体异常等因素外，临床上还有很多原因未明的病因，这严重影响了患者的治疗效果[6-7]。Hcy有促凝的作用，有研究指出[8]，当Hcy水平异常升高时会导致血小板黏附聚集，产生凝血，从而致使心脑血管病的发生。正常人体内的Hcy大部分会在细胞内完成分解代谢作用，小部分会释放到血液里。孕妇在正常妊娠的过程中，血清中的Hcy水平会有所降低。但血清Hcy水平一旦过高，不仅会毒性伤害胚胎，还会破坏血管内皮细胞表面的各种凝血因子，生成促凝血的环境，这对胚胎的发育产生巨大危害[9-10]。

本研究结果显示，实验组患者血清的Hcy水平均高于妊娠对照组和未孕对照组（P＜0.05）；妊娠对照组血清的Hcy水平低于未孕对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。实验组中不同流产次数间的血清Hcy水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）。与何健[11]等的研究结果一致，提示血清Hcy水平升高与RSA的发生有密切关系。妊娠期间血清Hcy水平过高会损伤绒毛膜，阻碍胎盘发育，同时增强了子宫收缩力，很容易导致自然流产[12]。此外，孕妇在妊娠期间由于胎儿的发育，体内需要的必需氨基酸会更多，则Hcy的利用加大以增加甲基化，这在一定程度上降低了孕妇血清中Hcy水平[13]。

有研究表明[14]，Hcy水平的升高与其代谢过程中相关酶、FA和VitB12等的缺失有关。FA和VitB12均为Hcy代谢途径过程中必不可少的两种辅助因子，其中FA为必需的辅助因子，一旦缺乏会导致Hcy的排出与代谢发生异常，致使血清中Hcy浓度增加从而发生高Hcy血症。本研究经检测，结果显示实验组65例患者中有15例（23.08%）血清Hcy水平升高，50例（76.92%）血清Hcy水平正常。其中高Hcy组FA降低的发生率为73.33%，明显高于正常Hcy组的8%（P＜0.01）；但两组VitB12降低的发生率比较差异无统计学意义（P＞0.05）。提示相对于VitB12缺乏，FA缺乏更可能是主要导致高Hcy血症的原因。此外，本研究中高Hcy组有2例患者的血清FA及VitB12均处于正常水平，这种情况也出现在刘媛等[15-16]的研究结果中，可能与Hcy代谢相关酶的基因发生突变有关，故在排除FA及VitB12缺乏导致Hcy水平升高的情况下，患者可以检测其Hcy代谢相关酶的基因，以进一步确定其病因。

综上所述，血清Hcy水平升高与RSA的发生有密切关系，可能是导致RSA发生的危险因素之一，且高Hcy血症产生的主要原因为FA缺乏。因此，血清Hcy水平对诊断和治疗RSA患者有一定的临床意义。