从医疗技术管理到药品管理的重大转折肝细胞癌免疫细胞治疗启动最大规模临床试验

文图/《中国医药科学》记者 费 菲

日前，针对国内细胞治疗领域最大规模临床招募的研究发布会——免疫细胞治疗用于防止肝癌根治术后复发的临床试验研究发布会在解放军总医院召开。

解放军总医院肝胆外科主任卢实春、中国医学科学院肿瘤医院肝胆外科主任吴健雄和北京大学人民医院肝胆外科主任朱继业三位来自肝胆外科的知名专家在会上进行发言。

“肿瘤免疫治疗是利用人体自身的免疫系统对抗肿瘤，清除肿瘤细胞，达到治疗肿瘤的目的，并保持持续的免疫记忆。”发布会上，吴健雄教授首先解释了肿瘤免疫治疗与传统的手术、放疗和化疗三种治疗方式的不同。此次针对免疫细胞治疗用于防止肝癌根治术后复发的临床试验招募人数总共为272人，是原发灶肝细胞癌免疫治疗的首次大规模临床招募。临床试验的主要目的是评价EAL预防原发性肝癌根治性术后复发的疗效和安全性，以延长患者生存期，提高生活质量。2017年10月，国家批准了细胞免疫产品扩增活化的淋巴细胞（Expanding Activated Lymphocytes，EAL）的临床试验。EAL是一种已获得NMPA（国家药品监督管理局）药物临床批件的细胞治疗产品。入组病例依据国家卫计委印发《原发性肝癌诊疗规范（2017年版）》要求。

□发布会现场

吴健雄教授表示，目前该项临床试验正在北京及天津10家医院开展，由解放军总医院牵头，其他临床参与机构包括中国医学科学院肿瘤医院、北京大学人民医院、天津市肿瘤医院、首都医科大学附属北京佑安医院、北京大学肿瘤医院和中国医学科学院北京协和医院等国内多家顶尖医院。这也是目前国内细胞治疗领域最大规模的一次临床招募，显示免疫细胞治疗在国家的大力推动下正在正常有序的发展，标志着我国免疫细胞治疗完成了从医疗技术管理过渡至药品管理的重大转折。

朱继业教授在发布会上则侧重阐述了此次临床试验的监管等问题。“这次临床试验由国内顶级的专业临床试验服务提供商来负责项目管理、监查、数据统计和CRC等具体工作，并有独立的数据监查委员会和第三方影像评估等，力争最大限度保证患者参加该试验的安全。”朱继业教授在发布会上指出，本次临床试验免疫细胞制剂EAL在“肝癌术后预防复发的有效性”正式进入临床试验阶段，这将可能为肝细胞癌患者带来福音，有望解决传统治疗无法解决的一些问题。同时，参与此次试验的患者将获得药物、TACE治疗免费和交通营养补偿。

会后，在对卢实春教授的采访中，卢教授重点回顾了细胞免疫技术的发展历程。“免疫细胞治疗也被称为第三次肿瘤治疗技术革命，给肿瘤患者带来了除‘手术、化疗、放疗’之外的新方法和新希望。”卢实春表示，从2009年原卫生部按照《医疗技术临床应用管理办法》将部分免疫细胞治疗作为第三类医疗技术进行准入管理至今，国内的细胞治疗前期已经前后经历了近10年的时间，如今随着监管制度的日益完善和政策红利的持续推进，国内的细胞免疫治疗正不断向越来越好的方向发展。

“癌症治疗”一直是国务院总理李克强高度关注的重大民生问题。李克强总理曾经在国务院常务会议中部署集中优势力量攻关疑难高发癌症，并在总理记者会上提出癌症药品“零关税”，推动抗癌药大幅度降价。2018年11月13日下午，李克强总理在新加坡财政部长王瑞杰的陪同下，参观特沙生物医疗科技公司。为了更好地了解当下最新癌症疗法——细胞免疫治疗的特点。李克强总理亲自穿上“白大褂”，走进该公司的实验室，参观了T细胞（胸腺依赖性淋巴细胞）研制、生产、运输的全流程模拟。“中国每年有300多万新增癌症病例发生，对于癌症患者来说，时间就是生命，可以说每一分钟都很重要。”在参观过程中，李克强总理表示，中国希望集聚全球力量，建立合作机制，这对我国的癌症患者是个福音，更是对人类的贡献。

该项试验研究具有一定的的筛选条件，需要同时满足理解并自愿签署知情同意书、年龄18～75周岁、原发性肝细胞癌患者、Ia期～Ⅲa期患者、Child-Pugh评分≤7分和接受原发性肝癌根治性手术共6项条件才有可能符合该项研究的纳入标准。该项试验研究主要针对原发性肝细胞癌患者，涵盖了Ia期～ IIIa期，在治疗前需接受原发性肝癌根治性手术。作为回报，参与试验研究的患者将获得细胞药物、相关检查以及TACE治疗免费，以及一定的交通补偿及营养补偿，减轻他们部分的经济负担。

由于细胞免疫疗法前期在国内肝细胞癌适应证上尚是空白，这场临床试验有助于政策制定者以及监管方的得到客观翔实的数据，为肝细胞癌患者带来福音，拉开免疫细胞治疗技术应用于实体瘤大型临床试验的序章，从而推动中国的免疫细胞治疗技术发展。

EAL细胞技术是从患者自体外周血（20 ～ 100mL）中分离单个核细胞，经过体外无血清培养基培养，获得可活化的混合淋巴细胞，这些细胞在体外具有明确的肿瘤杀伤功能，可通过一次或多次静脉注射回输给患者，达到肿瘤治疗的目的。

根据中国肿瘤登记中心（NCCR）2018年公布的统计数据，2015年中国新发癌症病例数429万，死亡人数281万。其中肝癌每年新发病人数为47万，位居第四；肝癌的死亡率位居第三，每年死亡人数高达42万。由于庞大数量的乙肝病毒携带者，中国肝癌的新发病人数和死亡病人数均占到了全球肝癌新发病人数和死亡病人数的一半以上。

和手术、放疗和化疗等治疗方式相比较而言，免疫治疗侧重利用人体自身的免疫机制，对复发、难治性肿瘤患者表现出了突破性疗效。从全球来看，细胞免疫治疗的进展惊人。继2013年被《科学》（Science）杂志列为“年度突破”之首后，肿瘤免疫治疗在近几年持续获得重要进展，其中特异性免疫治疗领域中CAR-T技术最为瞩目，其对传统治疗手段束手无策的血液瘤患者表现出突出的疗效，但是在实体瘤的攻克上CAR-T依然处在探索阶段。

从国内发展的进程来看，细胞免疫治疗正不断向越来越好的方向发展。2016年底，国务院“十三五”生物产业发展规划发布，首次提出建立个体化免疫细胞治疗技术应用示范中心，并具体提出发展治疗性疫苗，核糖核酸（RNA）干扰药物，适配子药物，以及干细胞、嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）等生物治疗产品，以解决国内由恶性肿瘤疾病造成的社会民生以及医疗投入持续增加等问题。

知识链接

肿瘤治疗发展历程小梳理（来源medsci）

张秀丽、仝莹莹、张莲等发表在2016《癌症进展》以及钱其军2016《中国肿瘤生物治疗杂志》并综合国内外文献的报道，近年来，随着肿瘤免疫调控机制的逐渐清晰和基因改造技术的不断提高，肿瘤免疫治疗领域得到了空前发展。从非特异性免疫刺激剂到肿瘤疫苗，再到针对免疫检查点阻断的单克隆抗体和过继细胞免疫治疗，一项项创新免疫治疗技术为人类抵抗肿瘤提供了更多的武器，也让那些屡战屡败的临床医生和科学家们重拾了信心。尤其是近5年，随着免疫检查点单抗药物与CAR-T细胞免疫治疗的崛起，免疫治疗的概念越来越深入人心，疗效也逐渐获得认可，甚至被医学界认为，是肿瘤治疗领域最具前景及最有可能治愈癌症的方向。

其实，免疫疗法早就被医学界广泛的普及使用，在肿瘤治疗领域，也有着100多年的历史。早在1893年，Coley意外发现了术后化脓性链球菌感染使肉瘤患者肿瘤消退，可以说揭开了肿瘤免疫疗法的序幕；不过，在当时，肿瘤免疫疗法并未因此而得到广泛的关注，直到1991年，Weissman首次报道了CIK细胞抗肿瘤的疗效评估，使人们将目光聚集到了肿瘤免疫疗法；到了2010年，FDA批准首个DC疫苗上市，肿瘤疫苗开始在肿瘤免疫疗法领域领跑；再之后，CTLA-4抗体Ipilimumab以及PD-1抗体Pembrolizumab、Nivolumab的相继上市，让肿瘤免疫疗法彻底成为热劲十足的研发热点。众所周知，在抗肿瘤免疫过程中，T细胞作为核心执行者，首先被T细胞受体介导的抗原识别信号激活，同时众多的共刺激信号和共抑制信号调节T细胞反应，这些抑制信号即为免疫检查点。“聪明”的肿瘤细胞往往可以通过免疫检查点抑制T细胞激活，从而逃避免疫杀伤。因此，免疫检查点的抑制剂如CTLA-4抑制剂以及PD-1抑制剂得到了人们的广泛关注，且目前已彰显疗效。