结核性脑膜炎临床治疗的研究进展

2019-01-04 14:24邵玲玲段鸿飞
中国防痨杂志 2019年1期
关键词:低钠血症利福平皮质激素

邵玲玲 段鸿飞

结核病是一个全球性健康问题,据统计,2017年全球的结核病潜伏感染人群约为17亿,潜伏感染率为23%,新发结核病患者约1000万例,结核病发病率为133/10万[1]。而在活动性结核病患者中,最严重的类型是结核性脑膜炎(tuberculous meningitis,TBM),死亡率可达26.8%,死亡多发生在患病最初的6个月,具有很高的致死、致残率[2]。研究表明TBM开始治疗时期不同,病死率则明显不同,早期治疗病死率为9%,中期为25%,晚期为73%[3]。可见,早期诊断及治疗对改善TBM患者的预后十分重要。笔者主要对近年来TBM患者治疗的研究进展进行综述和总结,以期对以后的治疗提供指导。

结核性脑膜炎的化学治疗

目前普遍应用的TBM化疗方案是WHO推荐的标准治疗方案[4],具体为:2个月强化治疗阶段(异烟肼、利福平、吡嗪酰胺及乙胺丁醇),续之以10个月巩固治疗阶段(异烟肼及利福平);整个治疗过程中需联合使用糖皮质激素治疗。所推荐的治疗方案和肺结核相同,但由于血脑屏障的存在,有些化疗药物并不能达到有效的杀菌浓度。比如,利福平并不能很好的通过血脑屏障,其所达到的脑脊液药物浓度仅为血药浓度的10%~20%;即使有炎症的病变,乙胺丁醇也很少能够通过血脑屏障[5]。

由于以上因素,WHO推荐的标准治疗方案一直备受争议。已有研究表明,在儿童TBM的治疗中,高剂量化疗药物可以使患者明显获益。药代动力学研究显示,在儿童TBM患者中,只有利福平用药达到口服30 mg/kg或者静脉滴注15 mg/kg,才能使脑脊液中药物达到杀菌浓度[6]。

基于儿童TBM治疗的经验, 2013年在印度尼西亚进行了一项前瞻性随机开放对照的Ⅱ期临床试验[7],共60例患者参与本次研究,所有患者均接受标准异烟肼、吡嗪酰胺及辅助糖皮质激素治疗,联合其他抗结核药物治疗14 d,随后均采用标准抗结核治疗方案,包括31例患者接受利福平450 mg口服(其中12例联合750 mg乙胺丁醇口服、10例联合400 mg莫西沙星口服、9例联合800 mg莫西沙星口服)和29例患者接受利福平600 mg静脉滴注(其中10例联合750 mg 乙胺丁醇口服、9例联合400 mg莫西沙星口服、10例联合800 mg莫西沙星口服)。研究发现:静脉滴注高剂量利福平患者,6个月死亡率明显低于常规剂量组(35%和66%),而使用莫西沙星对患者死亡率无明显影响。这一研究结论为高剂量利福平治疗TBM提供了依据。

但随后在越南进行的临床试验却并未发现高剂量利福平与临床预后的相关性[8]。这是一个随机双盲、安慰剂对照的临床试验,共有817例患者参与此项研究,研究高剂量利福平联合左氧氟沙星方案(408例)与标准TBM治疗方案(409例)在预后方面的区别,强化治疗方案在标准治疗基础上前8周应用15 mg/kg利福平联合20 mg/kg左氧氟沙星。研究发现:除了异烟肼耐药的患者,强化治疗方案生存率与标准治疗方案生存率在整体人群或其他分层亚组方面并没有明显不同,也就是说强化治疗方案并不能改善TBM患者生存率;但在不良反应方面,强化治疗方案却明显高于标准治疗方案,比如更高的癫痫和视力损伤发生率、更高的3级以上胆红素升高和低钠血症发生率等[8]。

临床中经常将氟喹诺酮类药物用于TBM的治疗,认为此类药物可以改善患者预后,但近期一项关于氟喹诺酮类药物对TBM治疗影响的荟萃分析发现,无论将氟喹诺酮类药物应用于标准治疗方案或强化治疗方案,均不能明显改善患者临床生存率;应用氟喹诺酮类药物替代标准治疗方案中的乙胺丁醇或利福平,临床均未显示明显获益[9]。

分析上述研究可以得出,强化利福平治疗方案及应用氟喹诺酮类药物并不能明确改善TBM患者预后,且有可能增加药物不良反应,对于这一问题,仍需要大规模样本和对患者进行更精细的分层研究加以深入探索。

而耐药TBM具有较高的死亡率,治疗除遵守耐药结核病治疗的基本原则外,应同时考虑以下特性[10]:(1)药物的脑膜通透性。根据药物脑膜通透能力的差异,可以把抗结核药物分为以下几种:①脑膜通透性极好。指脑脊液药物浓度达到血浆药物浓度的80%以上,包括异烟肼、吡嗪酰胺、丙硫异烟胺等。②脑膜通透性好。指脑脊液药物浓度达到血浆药物浓度的60%~80%,包括左氧氟沙星、环丝氨酸、利奈唑胺。③脑膜通透性中等。指脑脊液药物浓度达到血浆药物浓度的40%~60%,包括莫西沙星等。④脑膜通透性一般。指脑脊液药物浓度达到血浆药物浓度的20%~40%,包括卡那霉素等。⑤脑膜通透性差。指脑脊液药物浓度小于血浆药物浓度的20%,如对氨基水杨酸等药物。此外,不同报道显示有些药物的药物浓度介于以上标准之间,如利福平的药物浓度介于脑膜通透性差至中等间。目前研究显示,贝达喹啉、德拉马尼对耐药肺结核的疗效较好,但通过血脑屏障的能力较差,用于TBM的治疗价值有限[11-13]。(2)脑脊液药物浓度与最低抑菌浓度(minimum inhibitory concentration,MIC)的比值。该比值>1的药物包括异烟肼、吡嗪酰胺、左氧氟沙星、莫西沙星、丙硫异烟胺、环丝氨酸和利奈唑胺;该比值≤1的药物包括利福平、乙胺丁醇、阿米卡星等药物。

尽管近年来科学家对TBM的化学治疗进行了一系列探索,但是,强化利福平治疗方案及应用氟喹诺酮类药物治疗并不能改善患者预后,耐药TBM的治疗缺乏具有良好脑膜通透性的药物,未来TBM的治疗应建立在对药物代谢基因型和耐药结核病的更敏感检测等的基础上,才有可能改善患者预后。

结核性脑膜炎的辅助治疗

即使应用最强的化学治疗方案,TBM仍具有很高的死亡率。其中一个重要的原因是结核分枝杆菌颅内感染致炎性渗出物产生,阻塞脑脊液循环,炎症因子破坏血管内膜,引起颅内高压、脑细胞水肿、缺血缺氧及脑梗死等,最终致患者临床死亡。故临床中TBM的辅助治疗也显得尤其重要,常用的辅助治疗药物包括糖皮质激素、阿司匹林及免疫调节剂等。

一、糖皮质激素

糖皮质激素因具有较强的抗炎作用而用于TBM的治疗。2004年Thwaites等[14]在越南进行了随机、安慰剂对照的临床试验,发现糖皮质激素能明显降低TBM患者死亡率,但并不降低致残率。该研究是TBM治疗史上标志性的研究,确立了糖皮质激素在TBM治疗中的重要作用。2016年加拿大研究人员对所有发表的关于糖皮质激素对TBM方面的研究进行系统性回顾及Meta分析,发现糖皮质激素至少在短时间内可明显降低HIV阴性患者的死亡率,但不降低TBM患者致残率[15]。

糖皮质激素可以降低颅压、改善颅内血管炎,降低TBM患者脑缺血发作,但Thwaites等[16]的研究显示,使用地塞米松并不能降低患者脑梗死的发生率,Tobin等[17]推测不同患者对糖皮质激素治疗的效果不同。多数结核病并非由免疫缺陷引起,而是由于免疫平衡的动态平衡被破坏,出现免疫反应不足或过度免疫所致。研究发现编码白三烯A4水解酶(leukotriene A4 hydrolase, LTA4H)基因的多态性,能调节促炎症类二十烷酸和抗炎症类二十烷酸的平衡,决定肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)的表达水平,因而影响动物和人类对结核分枝杆菌的易感性[18]。在石斑鱼模型中发现,如果LTA4H基因型为TT纯合子,会产生LTA4H的高表达和过度的炎症反应;如果LTA4H基因型为CC纯合子,会产生LTA4H的低表达和炎症反应不足;而基因型为CT杂合子,会产生适度的炎症反应,且能控制感染[17]。有一项182例越南TBM患者的研究也证实了这一观点,研究发现未接受地塞米松治疗的患者,LTA4H基因型为CT杂合子者表现出明显的生存优势,而应用地塞米松治疗的患者中,受益人群LTA4H主要基因型是TT纯合子[18]。在此基础上,两项临床研究探索了LTA4H基因型对糖皮质激素治疗TBM生存率方面的影响。在越南的研究发现,与LTA4H基因型为TT的患者相比,基因型为CC的患者早期死亡率更高[19]。而印度尼西亚的一项研究发现,在调整一些相关因素后,并未发现LTA4H基因型与临床死亡率相关[20]。Heemskerk等[21]分析上述研究结果,认为环境因素可能也影响基因型的表达,而且LTA4H基因型表达很可能不是单核苷酸决定的[22]。据此推测,在TBM患者中,糖皮质激素治疗可能更能使过度炎症反应的TBM患者获益,对低炎症反应的患者可能有害。因此,还需要建立基因型分组研究,探索确定能通过糖皮质激素治疗获益的人群。

二、阿司匹林

缺血性脑卒中是TBM致残最常见的原因,主要是由于炎性渗出物阻塞脑脊液回流、炎症因子破坏血管内膜等,造成脑细胞水肿、颅内动脉炎及脑梗死等,最终致缺血性脑卒中。据统计,TBM患者颅脑CT发现卒中者占17%~64%,颅脑MRI发现卒中者占45%~50%[23]。阿司匹林具有抗血小板聚集、抗血栓形成的作用,可以通过抑制促炎症反应的类二十烷酸和TNF-α来减轻结核分枝杆菌所引起的炎症反应。印度的一项研究显示,将118例接受标准治疗的TBM患者随机分为两组,一组每日服用150 mg阿司匹林,另一组不服用阿司匹林,发现服用阿司匹林组缺血性脑卒中发生率和死亡率均有降低[24]。另一项在南非的研究显示,将146例诊断为TBM的患者在标准治疗的基础上随机分为3组,安慰剂组(50例)、低剂量阿司匹林组(75 mg/d,47例)和高剂量阿司匹林组(100 mg/d,49例),发现使用低剂量阿司匹林并不能改善患者的生存率,但高剂量阿司匹林组新发偏瘫的比率较低[25]。从以上研究可以得知,阿司匹林明显使TBM患者获益,尽管这些小样本研究不足以修订指南,但提示阿司匹林用于TBM治疗具有潜在的价值。

三、免疫调节剂

当TBM并发结核瘤或结核性脑脓肿时,可选择应用免疫调节剂,因为这种现象通常被认为是由免疫调节异常所致,其中重要的免疫调节因子为TNF-α。TNF-α不仅对结核病免疫功能起着重要作用,在中枢神经系统中TNF-α可介导发热反应,激活下丘脑-垂体-肾上腺轴,促进其他细胞因子释放,增加血脑屏障通透性等。研究表明,TNF-α的拮抗剂(沙利度胺)较糖皮质激素更能有效地控制炎症反应,可能对TBM难治性患者具有一定作用,其机制是促进γ-干扰素(interferon-γ,IFN-γ)和白细胞介素-12(interleukin-12,IL-12)等炎性T细胞 (inflammatory T cell,T1)细胞因子分泌,减轻颅内炎症[26]。

沙利度胺是一种谷氨酸衍生物,最早应用于麻风病的治疗,近年来发现具有一定的免疫调节作用,可应用于TBM的治疗。目前临床研究显示沙利度胺可能至少在2个方面具有一定作用:(1)结核性脑脓肿和视交叉受累的TBM患者的治疗。脑脓肿患者化学治疗效果欠佳,英国胸科协会曾建议可考虑手术治疗。Schoeman等[27]报道了3例顽固性颅内脑脓肿和1例由于蛛网膜炎导致失明的患者,在使用沙利度胺前已接受2~7个月抗结核药物和糖皮质激素治疗,仍出现意识障碍、肢体瘫痪或失明等症状,但经过4~9个月的沙利度胺治疗,患者症状均有不同程度好转,且未出现沙利度胺相关的药物不良反应。Schoeman等[28]报道了4例TBM患者因视交叉蛛网膜炎引起失明的患者,使用了3~8个月的沙利度胺后视力改善。(2)颅内结核瘤的治疗。Roberts等[29]报道了2例TBM所致视力下降、肢体瘫痪患者,影像学检查考虑为颅内结核瘤,患者应用标准治疗方案效果欠佳,予沙利度胺辅助治疗后,临床症状及影像学表现明显改善。此外,还有研究报道使用英夫利昔单抗和IFN-γ可改善颅内结核瘤患者的预后[30]。免疫调节剂辅助治疗TBM疗效确切,且上述实验均已证实,在严格掌握适应证的基础上,其临床应用前景广阔。

结核性脑膜炎并发症的治疗

TBM是一种致残、致死率很高的颅内疾病,即使应用最强、最标准的化学及支持治疗方案,有时也不能阻止并发症的发生。其常见的并发症包括脑积液、低钠血症、颅内高压等,这些并发症病变复杂,严重时危及患者生命。

一、脑积液

脑积液是TBM常见的并发症,也是颅内压升高最常见的病因。脑积液的产生使得病情危重,严重时可致脑疝形成,危及患者生命。脑室引流是治疗脑积液最常用的有效手段,但理论上,在结核性脑积液早期置入引流管,很可能由于结核分枝杆菌依附于置入物上并增殖,导致堵管而使分流手术失败。但赵亚群等[31]的研究表明,无论颅内结核分枝杆菌感染是否得到控制,积极早期行脑室引流术是可行的,并没有造成堵管风险的增大。结核性脑积液分为交通性脑积液和非交通性脑积液,由于基底池渗出,脑脊液循环破坏而引起的脑积液为交通性脑积液,通常认为应用利尿剂和重复腰椎穿刺引流能改善结核性交通性脑积液患者病情。国内有学者认为,持续腰大池引流可以明显降低脑脊液压力,具有操作简单、创伤小、疗效好的特点[32]。关于腰大池的引流量及引流时间尚无统一标准,被广泛接受的引流量为200~300 ml/d,最多引流量不能超过450 ml/d,可持续引流的时间为1~2周,留置时间过长可增加导管相关的逆行性感染;常见的并发症有继发颅内感染、低颅压综合征、脑疝、脑脊液引流不畅、神经根性疼痛、穿刺点脑脊液漏等。姚叶萍[33]的研究认为,联合鞘内注射药物有助于改善TBM患者的预后。

非交通性脑积液一般由于大脑导水管或第4脑室口受阻所致,可以考虑采用脑室腹腔分流或内镜下第3脑室切开术。在一项随机对照研究中,48例患者分别采用脑室腹腔分流和内镜下第3脑室切开术,结果发现使用内镜下第3脑室切开术早期脑积液复发率高,但很少有远期并发症[34]。有研究指出并发中脑导水管狭窄的患者,早期阶段推荐应用内镜下第3脑室切开术;而对于慢性或交通性脑积液患者推荐使用脑室腹腔分流术[35]。钱增辉等[36]曾建议可采用侧脑室外引流,但存在颅内感染风险。

二、低钠血症

低钠血症指血清钠离子浓度<135 mmol/L,是TBM常见的并发症。常见的原因包括抗利尿激素分泌异常综合征(syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion,SIADH)、脑耗盐综合征(syndrome of cerebral salt wasting,CSW)、盐摄入不足等。2013年12月至2015年4月印度开展了一项以医院为基础的临床前瞻性研究,共选出76例符合条件的TBM患者,研究发现,34例(44.7%)患者并发有低钠血症,原因包括CSW(17例)、SIADH(3例)及其他原因(14例),其中CSW是低钠血症最常见的原因[37]。

鉴别低钠血症发生的原因对TBM的治疗非常重要,因为不同病因所需治疗方法不同。SIADH所致低钠是一种相对性低钠,治疗关键是限制液体摄入量;CSW所致低钠是绝对性低钠,治疗关键是补充高张盐溶液。Sterns和Silver[38]认为低钠血症可以造成神经系统水肿或脑疝的形成,而限制液体摄入量起效太慢,这两种原因所致的低钠血症都可以通过高张盐溶液治疗。

TBM患者并发严重的低钠血症可导致永久性神经系统受损和脱髓鞘病变,以及抽搐、昏迷、呼吸停止或死亡等后果,因此,对出现低钠血症的患者应给予必要的干预措施。

三、颅内高压

多数TBM患者并发颅内高压,除脑积液外,颅压升高也可由于脑血管性或细胞毒性水肿、脑压自动调节机制和血管反应性消失、高碳酸血症或低碳酸血症、低钠血症或高热等导致。因此,治疗颅内高压,除纠正脑积液外,要注意检测和纠正患者气体交换和组织氧合异常,严格控制液体和电解质平衡,严格控制体温等。

治疗TBM患者颅内高压常用方法有:糖皮质激素治疗,减轻脑细胞水肿;抑制脑脊液分泌的药物,如醋甲唑胺和乙酰唑胺等;甘露醇脱水降颅压及脑室外引流等。尽管甘露醇经常被用于高颅压的治疗,但相关研究表明,等摩尔量高张盐溶液与甘露醇降颅压效果相同。选择某医院20例持续颅内高压的患者,其中17例为外伤后高颅压,3例为中风后高颅压,研究采取平行、随机、对照的方式,10例患者静脉滴注231 ml浓度20%的甘露醇,10例患者静脉滴注100 ml浓度7.45%的高张盐溶液,所有滴注液体在20 min内完成。研究者发现在开始60 min后,甘露醇组颅压较基线下降(45±19)%,而高张盐溶液组颅压下降(35±14)%,可见高张盐溶液同样具有明显的降颅压作用;且高张盐溶液在使用120 min 后可明显提高血钠及氯化物浓度[39]。同样,2018年的一项相关Meta分析表明,高张盐溶液与甘露醇改善创伤性颅高压患者神经功能转归、预后及降低颅压的作用是相似的,但高张盐溶液在控制颅压、提高血钠及渗透压方面的作用更佳[40]。因此,对TBM所致顽固性高颅压患者来说,高张盐溶液似乎是更好的选择。

总之,尽管TBM的化学治疗、辅助治疗和并发症的治疗都有了一定进展,但治疗的现状仍不容乐观。要改善患者的预后,未来对耐药TBM患者要做到及时发现并进行更精确的抗炎症治疗,以及多学科合作积极地对患者并发症进行处理,同时要制定和实施更优化的诊疗策略,才有可能改善TBM患者的高致死率和高致残率的问题。

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