结核性脑膜炎防治现状与展望

马艳 高微微 周林

结核性脑膜炎(tuberculous meningitis，TBM)是由MTB引起的脑膜非化脓性炎症，早在古希腊和古罗马医学文献中就对其临床表现和发病机制进行过描述。Sina(980—1037年)撰写的《医典》介绍了TBM诊断和治疗的方法。Willis(1621—1675年)是将脑膜结节与脑膜炎的体征和症状联系起来的第一人[1]。但TBM的传染性在罗伯特·科赫1882年发现MTB以后才确立。TBM作为最严重的结核病类型，在肺外结核占5%～10%[2]，在结核病约占1%[3]。但由于TBM临床表现缺乏特异性及实验室检测技术的诊断敏感度较差，导致早期诊断困难；同时缺乏有效的疫苗及治疗方案，故患者死亡率较高，或可造成不可逆的神经后遗症[4]。TBM死亡率可高达67.2%，在生存患者中约20%～30%会留下永久性的中枢神经系统后遗症[5-6]。笔者就TBM的流行病学特征，以及在诊断和治疗中存在的问题和对策进行论述。

TBM防治现状

一、TBM的流行现状

目前尚缺乏TBM较为完整的流行病学数据。自1997年以来，WHO每年发布《全球结核病报告》，但是并无TBM的相关数据。我国在2005年启用了《结核病管理信息系统》(简称“《结核病专报系统》”)，收集登记管理的结核病患者信息和规划活动信息，但也未要求对包括TBM在内的肺外结核患者进行登记。另外，由于TBM诊断困难等原因，我国乃至全球TBM的真正疾病负担尚不清楚。据估计，这与结核病的总体流行程度有关[7]。

尽管基于人群的TBM发病率估计很少被报道，但仍有部分国家和地区进行过相关研究和调查。Ducomble等[8]对德国2002—2009年全国结核病监测数据分析结果显示，在结核病患者中TBM占0.9%(422/46 349)。巴西一项对57 217例肺外结核的研究表明，TBM占6%[9]。Chaya等[10]调查南非某地区15岁以下儿童TBM的发病率，结果显示2006、2009及2010年发病率分别为6.9/10万、9.8/10万及6.1/10万；2010年TBM发病率下降，与HIV感染儿童抗逆转录病毒治疗覆盖率的增加具有相关性。美国疾病预防控制中心(CDC)对2015年肺外结核监测数据表明，4.5%的患者有脑膜病变[11]；同时1993—2006年的监测数据表明，19%的结核病患者并发肺外结核，其中5.4%并发脑膜病变[12]。Murthy[13]研究表明，10%的活动性结核病患者发展为中枢神经系统疾病，导致结核病高负担国家的发病率高达20.6/10万。因此，应积极地、系统地开展流行病学调查，以全面了解TBM疾病负担情况。

二、TBM的预防

疫苗是控制传染病最经济有效的手段，结核病难以控制的主要原因之一是缺乏有效疫苗。卡介苗(BCG)是目前结核病预防唯一可用的疫苗，自1921年首次应用于人类，到1924年开始在全世界逐步推广应用，至今已经有近百年历史。目前，全世界已有120多个国家共40多亿人接种过BCG，是世界上接种人数最多、最安全的疫苗之一。关于BCG在控制结核病中的地位及作用，尤其对BCG的保护效果一直存在争议。相关研究表明，BCG预防普通肺结核的保护率为0%～80%不等，效果较差。BCG对婴幼儿TBM和播散性结核病有明显的预防效果，但在婴幼儿时期接种并不能预防青少年及成年期结核病的发生，这也是BCG备受争议的主要原因。近年来，随着社会、经济的发展，结核病呈现出高耐药率、并发HIV感染等新的流行特点。WHO曾于2004年提出有症状的HIV感染者为BCG接种禁忌[14]。研究者们一直试图研制出新型结核病疫苗，以取代目前保护效果存在争议的BCG，但遗憾的是迄今尚未获得成功。

三、TBM的早期诊断

TBM的早期诊断困难已经成为一个全球性的问题。TBM患者临床症状不典型，缺乏特异性；脑脊液细菌学检查阳性率低，影像学检查也缺乏特异性，导致误诊率高。TBM患者临床症状持续时间为1 d至6个月，表现为急性、亚急性或慢性脑膜炎[15]， 就诊时大部分患者处于病程的Ⅱ及Ⅲ阶段，可能与TBM早期症状没有特异性有关[16]。抗酸杆菌涂片检查是TBM诊断的直接依据，但检出率较低；Thakur等[17]发现涂片检测的阳性率为7.9%，虽然改良罗氏(Löwenstein-Jensen，L-J)培养基培养的敏感度较高，阳性检出率为20%～30%，但需要较长时间才能提供结果，对临床早期诊断价值有限。因此，脑脊液细菌学检查的低敏感度不能满足TBM诊断的需要。WHO于2013年修订的结核病诊断标准，通过了将分子生物学检测阳性患者纳入病原学阳性范畴；GeneXpert MTB/RIF(简称“GeneXpert”)具有敏感度较高、快速、操作简单、生物安全性风险较低的优点，另外可以检测对利福平是否耐药。采用Marais等[18]对TBM的诊断标准，Patel等[19]及Nhu等[20]调查了采用GeneXpert进行检测的敏感度，发现微生物学证实的GeneXpert检测 对TBM的敏感度分别是67%及59%。然而，基于13个TBM诊断研究的Meta分析数据表明，GeneXpert检测阴性预测值不足意味着其不能替代临床判断[21]。

四、TBM的治疗

关于TBM治疗的临床研究有限，其化疗方案或最佳治疗时间尚未取得一致意见。大多情况下，推荐的TBM方案源于肺结核的短程化疗方案。然而，目前TBM方案制订时却忽略了药代动力学和药效学证据，应该在制订TBM治疗方案时加以考虑和完善。即使是现在进行的TBM治疗方案的研究，TBM最佳药物剂量和适当的疗程也尚未被大型临床试验评估和验证，因此对TBM患者进行有效治疗方面仍面临众多挑战。

目前，全球对TBM的治疗方案并不统一，在不同国家和地区差异较大。WHO推荐的治疗药物敏感菌引起的TBM的方案包括初始2个月的异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇强化方案，然后是标准的异烟肼和利福平方案的10个月持续阶段[22]，其中的利福平、乙胺丁醇及链霉素对血脑屏障渗透性较差[23]。在我国，中华医学会结核病学分会制定的《临床诊疗指南：结核病分册》[24]中对初治TBM患者的方案为：强化期给予3个月的异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺及链霉素，继续期为9个月以上的异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺进行化疗。抗结核药物治疗总疗程为12～18个月；而对于复治或复发的TBM患者，根据既往用药史和药物敏感性试验(简称“药敏试验”)，选择敏感药物。估计一线药物耐药者，一般可选用异烟肼、丙硫异烟胺、左氧氟沙星、对氨基水杨酸钠或吡嗪酰胺(均口服)及丁胺卡那霉素(静脉点滴3个月)方案，总疗程达到18个月以上。英国感染协会[25]相关指南建议所有形式的中枢神经系统结核的治疗包括强化期给予2个月的利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和第四种药物(链霉素、乙胺丁醇或丙硫脲)，继续期为利福平和异烟肼2种药，至少10个月，此外对于所有的TBM患者，无论疾病的严重程度，还均给予辅助皮质类固醇(地塞米松或强的松龙)。治疗无并发症的TBM(包括没有脑膜炎的脑结核瘤)， 如果吡嗪酰胺不是初始治疗方案的一部分，则应给予治疗18个月。美国胸科协会[26]建议2个月异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇治疗，最初2个月后，单独使用异烟肼和利福平继续治疗7～10个月，但尚未确定最佳治疗时间。

由于利福平是治疗结核病的关键药物，但是其脑脊液穿透力较差，脑脊液中的药物浓度低于血浆中浓度的30%[23,27-28]。在肺结核治疗时，利福平的口服剂量增加10～13 mg/kg，在可耐受不良反应的情况下，血浆药物浓度增加65%[29]。而近年来对于增加利福平的剂量提高脑脊液中的药物浓度来增加生存时间研究结果差异较大。2016年发表于《新英格兰医学杂志》在越南的一项对817例成人TBM患者强化抗结核治疗效果的研究[30]，对9个月标准抗结核方案(包括利福平10 mg·kg-1·d-1)与强化方案[包括治疗前8周的高剂量利福平(15 mg·kg-1·d-1)和左氧氟沙星(20 mg/d)]进行比较。结果表明强化方案并未提高患者生存率，即高剂量利福平和高剂量左氧氟沙星均不能改善TBM的疗效。与上述结果不同的是，在印度尼西亚的一项成人TBM高剂量注射利福平的效果研究[31]，结果显示高剂量注射利福平的干预组患者死亡率低于服用标准剂量组50%。

此外，耐药结核病在全球范围内是一个日益严重的问题，对利福平耐药的TBM有着较高的死亡率[32]。在全球范围内，大约20%的MTB分离株对至少一种抗结核药物具有耐药性,7%至少对异烟肼耐药[33]。异烟肼耐药增加了TBM的死亡尤其是并发HIV感染者[34]。而耐多药TBM是致命的，Heemskerk等[35]研究发现，68.8%(11/16)的耐多药/单耐利福平的TBM患者在治疗不足9个月内就已经死亡。

展 望

一、加大结核病疫苗研究力度

长期以来，研究新型结核病疫苗是各国科学家一直努力奋斗的目标，旨在替代或弥补现唯一可用的BCG疫苗，尽管迄今尚未获得成功，但对结核新疫苗的研发积累了大量经验。

2018年9月25日，《新英格兰医学杂志》在线发表了一项结核病新疫苗Ⅱb期临床试验的研究结果[36]。该疫苗从两种免疫原性MTB抗原(MTB32A和MTB39A)中提取的M72重组融合蛋白，配合AS01佐剂系统组成，目前命名为M72/AS01E。研究结果表明，在已感染MTB的人群中，与安慰剂组比较，接受新疫苗注射组发生活动性肺结核的风险下降54%。

在我国，一批具有自主知识产权的研究正处于临床前研究阶段，结核病亚单位预防性疫苗加新型佐剂(AEC-BC02)已经开展人体临床试验。另外，国际上首个成人BCG疫苗已经完成临床前研究并已开展人体临床试验。BCG作为我国计划免疫规定接种的疫苗，在新形势下，其对儿童TBM的保护效果需要进一步研究；我国BCG的免疫策略是否要调整，还要进行更深、更广的探索。总之，结核病预防首先应对目标人群进行筛查和区分，依据人群的免疫背景和感染状态，给予不同类型疫苗进行针对性预防，据此建立适合我国国情和疫情的精准结核病免疫预防体系。

二、提高诊断治疗水平

近年来对TBM的认识有所进步，公认提高TBM患者生存率的最佳方法是快速、准确的诊断和及时的治疗。乌干达的一项并发HIV感染的TBM患者队列研究表明[37]，通过改进TBM的诊断方法，TBM的病原学诊断从3%上升到41%；在已知治疗转归的患者中，住院死亡率从57%下降到41% (P=0.27)。Thwaites等[38]研究表明，脑脊液标本的量与细菌学阳性率呈正相关；另外，Kennedy和Fallon[39]对TBM患者进行腰椎穿刺获取的脑脊液标本进行涂片及培养，增加穿刺送检脑脊液标本4次后，其涂片与培养阳性率分别达到了87%和81%，较首次穿刺脑脊液检测的阳性率分别增加了63.2%和35.8%。此外，也应根据患者经济条件、抗结核药物治疗时机、抗结核药物的选择及实验室条件等综合因素进行考量，选择合适的联合检测方法，提高TBM诊断的阳性率。加大诊断新技术的研发和评估，促进对TBM的早期快速诊断，减少误诊和漏诊，使得TBM患者能够得到早期规范的治疗，进一步降低致残率和死亡率。

提高TBM患者生存率、改善预后，首先应该基于抗结核药物的脑脊液药代动力学特点，选择较高血脑屏障穿透力的药物；同时，对已有的化疗方案，以及一二线抗结核药物、尤其是新药的应用要开展多中心临床随机对照试验，比较疗效，探索治疗耐药TBM的潜力。高剂量利福平强化抗结核治疗方案可能是治疗异烟肼耐药TBM的有效选择。政府有关部门要加大经费投入，支持抗结核新药的研发及新治疗方案的研究。另外，临床上要加强TBM患者各类并发症的管理，监测药物不良反应，给予人文心理关怀，最大程度地提高TBM的治疗效果。