Sweet综合征的临床研究进展

郭涛 ，程晓蕾 ，张秀君 ，李隽 ，李红 ，张理涛

（1.天津市中医药研究院附属医院，天津300120；2天津市人民医院，天津300121）

Sweet医生在1964年首先报道急性发热性嗜中性皮病[1]，又称为 Sweet综合征（Sweet syndrome，SS）是以面、颈和四肢突发疼痛性红斑、紫红色斑块或结节，伴发热为特征；也可影响皮肤之外的系统，如骨骼、中枢神经系统、耳、眼、肾、肝、心、肺，口腔黏膜、肌肉和脾脏等[2]。组织病理学特征为：皮肤中弥漫性中性粒细胞浸润，偶尔可见嗜酸性粒细胞，淋巴细胞或组织细胞存在，无白细胞碎裂性血管炎。Sweet综合征与感染，恶性肿瘤，自身免疫性疾病，妊娠和吸毒等有关[3]，也有多类药物诱发的报道。

1 病因与发病机制

本病是一种病因不明的慢性炎症反应性疾病，其发病机制尚未完全确定，但遗传因素、环境因素和感染因素相互作用，很可能发病，一部分病例已被证实与恶性肿瘤有关，尤其是血液病[4]。Sweet综合征的发病机制涉及细胞因子和趋化因子，如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子、白细胞介素（IL）-1、IL-3、IL-6和IL-8[5]。中性粒细胞和其他炎性细胞活动受多种细胞因子和趋化因子的影响。也有研究认为Sweet综合征的发病机制是由T辅助细胞通过细胞因子的产生来驱动的，而细胞因子在Sweet综合征患者血清中明显升高[6]。

2 临床分类

国际上将Sweet综合征分为3类：特发性Sweet综合征、副肿瘤性Sweet综合征、药物诱发的Sweet综合征[7]。除常见类型外，近年来国内外报道了几种特殊的类型。

特发性Sweet综合征：通常出现在30～50岁的女性中，通常由于上呼吸道或胃肠道感染，也可能与炎症性肠病或怀孕有关[8]，这些患者中约有1/3出现复发。

副肿瘤性Sweet综合征：占所有病例的20%，其中85%伴有血液病（主要是急性髓系白血病），实性肿瘤多源于乳腺、泌尿生殖道和肠道上的腺癌[9]。

药物诱发Sweet综合征：最常见于患者使用粒细胞集落刺激因子治疗[10]，其是一种糖蛋白可诱导中性粒细胞系造血细胞的增殖、分化和活化，延长中性粒细胞寿命，从而导致Sweet综合征的其他药物有避孕药、硼替佐米、替卡格雷、肼苯哒嗪、硫唑嘌呤、加巴喷丁、阿扎胞苷和对乙酰氨基酚-可待因等[11-18]。

坏死性Sweet综合征：2012年坏死性Sweet综合征作为Sweet变种首次报道，在迄今为止在文献中仅有少数病例报告，这些病例与的血液病患者接受粒细胞集落刺激因子治疗潜在关系。坏死性Sweet综合征可能很容易被误解用于坏死性筋膜炎[19]。坏死性筋膜炎是一种外科急症，需要连续清创，广谱抗生素和支持治疗。坏死性Sweet综合征是一种急性坏死性中性粒细胞皮病，临床和组织病理学上类似于坏死性软组织感染。组织活检通常显示多核细胞浸润，真皮内包括未成熟的中性粒细胞，参与更深层次的结构导致脂肪坏死和肌坏死，病理学发现直到晚期才出现坏死性筋膜炎[19]。意识到这种特殊形式的Sweet综合征，早期使用糖皮质激素治疗，避免使用粒细胞集落刺激因子或不必要的有创性处理，可以改善其预后[20]。

大疱性Sweet综合征：临床中十分罕见，其临床表现类似急性接触性皮炎，自身免疫性大疱性疾病，大疱性固定药疹，大疱性蜂窝织炎，急性卟啉症等。然而组织病理学类似于传统情况，显示真皮乳头水肿，弥漫性中性粒细胞浸润[21]。

组织细胞性Sweet综合征：是Sweet综合征的一种罕见的组织病理学变种，组织细胞样浸润的性质在文献中有相当大的争议。目前研究表明，大多数浸润HSS皮肤的细胞属于髓系，主要是未成熟的非弹性细胞，即早幼粒细胞和髓细胞[22]。有学者比较76例组织细胞性Sweet综合征患者与大量病例数Sweet综合征患者的特征，发现了异同。Sweet综合征和组织细胞性Sweet综合征在发病年龄、皮损、复发率、相关因素类型特别相似；相比之下，组织细胞性Sweet综合征没有经典Sweet综合征的表现出女性高发（女性分别为56.2%和80%），同样恶性肿瘤相关Sweet综合征（女性50%～59%）。此外，尽管在Sweet综合征中，中性粒细胞浸润可以发生在几乎每个体内部位，组织细胞性Sweet综合征中从未报道过皮肤受累，除外皮下组织。组织细胞性Sweet综合征与经典Sweet综合征有许多临床相似之处，浸润主要由M2样巨噬细胞和很少有成熟的中性粒细胞，而经典的SS显示相反。因此对于类似刺激，组织细胞性Sweet综合征和经典Sweet综合征可能代表2个不同（但是连续）反应模式[23]。Victoria等[24]认为见到极少数分散且占主导地位周围巨噬细胞为伴随的炎症细胞，永远不是主要的细胞。

皮下型Sweet综合征：是急性嗜中性皮病罕见亚型，其中浸润主要位于皮下组织中，引起小叶或间隔性脂膜炎，本病通常见于潜在血液病或由药物引起的患者，但患者中患有炎症性肠病十分罕见，特别是在儿童期或青春期。Fernández等[25]报告了1例患有克罗恩病的少年出现皮下组织细胞样Sweet综合征，儿科收治1例14岁的男孩，有克罗恩病史1年，使用英夫利昔单抗和硫唑嘌呤治疗，入院前15 d出现腹痛、血性腹泻，高热39℃，2 d后皮肤出现腿部散在分布红斑、丘疹，上肢结节。实验室检查显示，中性白细胞增多，贫血，血沉和C反应蛋白升高。皮肤活检显示在皮下组织的真皮深层和主要是脂肪间隔的炎性浸润，主要由中性粒细胞、嗜酸性粒细胞和组织细胞外观的单核细胞组成。这些组织细胞染色阳性的骨髓过氧化物酶。

3 诊断

患者必须有2个主要标准和2个次要标准。主要标准：①突然发作的疼痛性红斑或紫癜性斑块或结节；②主要是皮肤中性粒细胞浸润，没有白细胞碎裂性血管炎。次要标准：①发热或先前感染；②关节痛，结膜炎或恶性肿瘤；③白细胞增多；④对使用皮质类固醇治疗反应敏感。鉴别诊断需要与多形红斑，结节性红斑，麻风病，坏疽性脓皮病，白细胞碎裂性血管炎和面部肉芽肿伴嗜酸性粒细胞增多症等相鉴别[26]。

4 治疗

系统使用激素能快速改善Sweet综合征的症状，被认为是治疗Sweet综合征的“金标准”，皮损通常在3～9 d内消退。局部和（或）病灶内使用激素可以作为有效的单一疗法或辅助疗法。口服碘化钾或秋水仙碱可以诱导快速消退，作为潜在全身感染或禁用激素患者的一线治疗药物。激素治疗的其他替代方案包括氨苯砜，多西环素，氯法齐明和环孢菌素[27]。也有报道，多西环素利用抗炎作用成功治疗Sweet综合征[28]。这些药物都会影响中性粒细胞的趋化和功能[27]。皮疹通常不留疤痕，即使未经治疗，也可在2～4周自愈，通常30%～50%的病例复发，取决于病因[26]。糖皮质激素等药物治疗Sweet综合征常会出现减药、停药即可复发，有学者采用中医辩证口服中药治疗1例Sweet综合征[29]。提示在治疗Sweet综合征时，采用中西医结合的方法，中西医互补可以更好的提高临床疗效。