冠状动脉侧支循环的研究进展

房阳亮 黄进宇*

作者单位：310053 浙江中医药大学（房阳亮）310006 杭州市第一人民医院（黄进宇）

冠状动脉疾病是工业化国家和全球范围人口死亡的最重要原因。在冠心病人群中，30%的个体存在着预先形成的侧支动脉［1］。发育良好的侧支循环可减轻心肌缺血且提高生存率。冠状动脉侧支循环将一个由心外膜冠状动脉供血的区域和另一个由心外膜供血的区域联系在一起，这些血管在血管闭塞时为心肌提供替代血液供应来源。而在非冠心病人群中，20%～25%的个体中也存在着预先形成的侧支动脉，可以在短暂血管闭塞过程中预防心肌缺血。目前仍有部分冠心病患者不能通过经皮冠状动脉介入或冠状动脉搭桥术进行血运重建。因此，促进侧支生长对于这些患者来说可能是一种有价值的治疗策略。近年来冠心病侧支循环的研究取得了不少进展，本文拟从生成机制、评估方法、影响因素、治疗策略、临床意义等方面的进展做一综述。

1 生成机制

目前认为，冠状动脉侧支形成的主要机制包括血管形成（Vasculogenesis）、血管生成（Angiogenesis）和动脉生成（Arteriogenesis）。

1.1 血管形成 一般认为血管形成发生在循环系统的胚胎发育期间，且是从中胚层来源的内皮前体细胞通过响应局部信号而迁移分化重新形成血管的过程。研究发现，在成人中也存在源自骨髓的内皮前体细胞进入循环并被募集到新血管形成的部位。此外，造血祖细胞也在胚胎和成人新血管的形成中发挥了作用。血管形成机制复杂，目前尚未研究确切，多种生长因子如血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子-2（FGF-2）、血小板源生长因子BB（PDGF-BB）等及基因如 CD34、CD133、c-kit、SCA-1 等可能参与其中［2］。

1.2 血管生成 新的血管随后可通过出芽（sprouting）和套叠（intussusception）从已有的 血管丛发育而来，这种新血管的形成被定义为血管生成。既往对套叠式血管生成方式关注较少。（1）出芽式血管生成：该方式研究较多，在血管生成过程中，新的毛细血管在组织缺血区域周围形成。首先，随着局部缺血，缺血区域释放生长因子如缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和炎症介质，导致血管舒张、血管通透性增加、单核细胞和巨噬细胞聚集，进而分泌更多的生长因子和炎症介质，同时缺氧通过上调生长因子受体增强局部内皮细胞对各种生长因子的敏感性。其次，这些生长因子和炎症介质刺激内皮细胞释放金属蛋白酶，溶解细胞外基质和原血管的基底膜。然后内皮细胞从原始血管壁逃逸，迁移到周围基质，开始增殖，形成连接相邻血管的芽。随着芽向血管生成刺激源延伸，内皮细胞在粘附分子作用下互相粘附迁移。随后这些芽形成芽环，成为完整的管状结构。随着时间的推移，最后连续的管状结构吻合，血流建立。除内皮细胞外，周细胞和平滑肌细胞也参与了这些新生血管的成熟［3］。（2）套叠式血管生成：该方式目前关注较少，套叠式血管生成是指通过套叠柱插入已有血管内腔导致原有血管腔的分割和新生血管的形成，是微循环结构改变的动态血管内过程。其最早由Caduff等于1983年发现。套叠式血管生成的独特结构特征是套叠柱：一种跨越小血管和毛细血管腔的圆柱形微结构，其形成需经多个步骤：包括毛细血管内壁中的内皮细胞相互迁移接触，内皮细胞连接处重组，周细胞和肌成纤维细胞侵入套叠柱并释放胶原纤维，最后柱的体积增大并相互融合，将初始毛细管分成两个新的毛细管［4］。套叠柱的延伸似乎是修剪多余或无效血管、改变分叉血管的分支角度和复制现有血管的机制。套叠式血管生成在冠状动脉侧支循环中研究较少，部分原因在于其是一种血管内过程，而传统的光学显微镜无法观察到。有研究提示壁面剪切应力、血流量在此过程中起到重要作用。此外套叠式血管生成还受生长因子调节，例如 VEGF、VEGFR2、FGF-2、PDGF 等［5］。

1.3 动脉生成 动脉生成描述了持续改变的血流条件下冠状动脉（伴随着天然血管分支和吻合支）的结构重塑。动脉生成在物理刺激下包括预先存在的侧支血管的生长、重塑和扩张。切向流体剪切应力的增加以及骨髓来源的单核细胞的募集是动脉生成的主要机制。冠状动脉中的一支主要血管闭塞导致下游压力降低，使得侧支（侧支起源于同一动脉的近端或者是另一不受影响的动脉）压力梯度增加。该压力梯度变化是使通过侧支小动脉血流量增加的驱动力，进而导致流体剪切应力增加，激活侧支小动脉内皮细胞并诱导基因表达。侧支内皮细胞响应流体剪切应力的确切过程仍未揭示。目前研究认为其可能是由多因素参与的过程，称之为“机械感应”［6］。机械传感器位于细胞膜上并与细胞骨架紧密连接，不仅包括内皮表面上的某些机械敏感通道（将物理力转换为细胞反应），还包括糖萼等［7］。过程比较复杂，总体过程为各种细胞因子活化，信号通路激活使得单核细胞吸引、活化和粘附，同时分泌分泌基质降解产物后转化为巨噬细胞并分泌更多的生长因子和趋化因子刺激平滑肌和内皮细胞的增殖。

2 评价方法

冠状动脉侧支循环的评价方法近年来进展较少，主要分为侵入性评估和非侵入性评估2类。

2.1 非侵入性评估方法 目前常用的非侵入性评估方法有心肌造影超声心动图（MCE），正电子发射断层扫描（PET），单光子发射计算机断层扫描（SPECT），心脏磁共振成像（CMR）和心脏计算机断层扫描（CT）等。在冠状动脉完全闭塞的情况下，非侵入性技术评估侧支效果是最显著的。在非闭塞性病变中，侧支功能的好坏可以通过比较解剖学的程度与观察到的功能性结果得出。与侵入性冠状动脉造影比较，这些技术可实现的空间和时间分辨率仍较低，基本上不适合冠状动脉侧支的结构评估［8］。

2.2 侵入性评估方法 （1）血管造影：按照Rentrop等［9］所述的半定量血管造影评分，侧支血管从不可见到显而易见被分为0～3级。血管造影通常需要双重插管技术，以允许在（同侧和/或对侧）供体动脉中注射造影剂，并在闭塞动脉中放置闭塞球囊。这个方法涉及到对侧冠状动脉的球囊闭塞，大多数临床医师和研究人员应用Rentrop评分时没有封闭对侧血管。未对其进行球囊闭塞会使得术者低估了侧支循环的程度。（2）侧支功能评估：侧支血流指数（CFI）侧支循环功能的侵入性定量评估依赖于对远端冠状动脉压力或血流速度信号的检测。为达此目的，在冠状动脉导丝远侧尖端附近配备压力和/或多普勒传感器并将导丝定位在感兴趣的冠状动脉中。然后用球囊堵塞冠状动脉顺行血流，闭塞血管远端的多普勒传感器可测得侧支血流流速。之后对血管进行血管成形术开通血管并再次测量流速。然后将侧支血流速度与术后开通血管血流速度进行比较，得出在突然血管闭塞情况下可通过侧支循环保留的正常血流百分比。即CFI=V1/V2，V1指冠状动脉阻断后的远端血流速度，V2指冠状动脉完全恢复开放时的远端血流速度。类似，可以测得基于压力的 CFI，其公式为 ：CFI=（Poccl-CVP）/（Pao-CVP），其中Poccl为冠状动脉阻断后的远端平均冠脉压，Pao为平均主动脉压，CVP为中心静脉压。压力性CFI≥0.217可作为侧支循环良好的临界值［10］。侧支间接供应血流超过正常顺行血流的22%足以预防静息状态下的心肌缺血。压力传感器产生的压力信号稳定，而多普勒信号易产生室壁运动伪影并且信号经常无法采集到。

3 影响因素

目前主要认为冠状动脉侧支循环形成与冠状动脉狭窄程度，流体剪切应力以及部分冠心病危险因素有关。最近研究新发现一些细胞因子及基因表达可能也影响侧支生成。冠状动脉显著狭窄的存在是侧支重塑过程中血管直径增加的必要条件，其严重程度决定了压力梯度，增强剪切应力促进侧支重塑。在冠心病患者中，已发现动脉阻塞的严重程度是侧支功能程度的唯一独立预测因子。慢性完全闭塞病变患者的侧支血流好于非闭塞性病变患者［11］。此外，心动过缓（与β受体阻滞剂无关）是侧支功能的独立预测因子，可导致心室舒张期延长，增加冠脉血流量及剪切应力，有利于引发侧支生长。另外，预先存在的侧支的数量和平均直径在个体间存在显著差异，这提示可能与遗传相关。

近期有研究发现某些细胞因子和特殊基因的表达与侧支循环形成相关，血清mimeca蛋白，巨噬细胞移动抑制因子（MIF），多效生长因子（pleiotrophin）均与侧支循环形成相关［12-13］，中期因子（Midkine），VEGFA水平，内皮一氧化氮合酶1，一氧化氮合酶3的上调促进侧支生长［14］。乙醛脱氢酶2基因（ALDH2）具有通过HIF和VEGF调节血管生成的能力。ALDH2基因型缺陷患者具有较差的侧支循环［15］。

4 治疗策略

既往研究已经证明体育运动、体外反搏、伊伐布雷定等能促进侧支循环，近来研究热点在于靶向抑制及干细胞治疗。动脉生成与血管壁上增强的流体剪切应力有关，体育锻炼将是诱导动脉生成的治疗选择。运动期间心输出量以及冠状动脉血流量增加，进而导致剪切应力增加促进侧支生长［16］。体外反搏可以视作是对体育运动的模拟，通过增加前负荷和降低后负荷来加强对内皮细胞的剪切应力，进而促进侧支循环［17］。Camici等［18］发现伊伐布雷定能通过降低心率促进慢性稳定性冠心病患者的侧支生长。

多个研究证明通过血管内注射或皮下输注GM-CSF和G-CSF可刺激侧支生成。这与其动员骨髓中粒细胞和巨噬细胞系祖细胞、促进多个造血细胞群（包括单核细胞）的存活、增殖和分化有关［19］。但在临床研究中有患者出急性冠脉综合征甚至死亡［20］，故上述方法的安全性仍值得商榷。

靶向抑制是近年来的研究热点之一，Schirmer等［21］研究发现干扰素-β在侧支循环发育不良的患者中过度表达使得平滑肌细胞增殖减弱，进而阻止侧支血管的成熟［22］。Galectin-2mRNA是动脉生成调节的新靶点，Huntzinger等阐述了microRNA通过翻译抑制或降低转录后的基因表达在血管重塑中起重要作用。拥有较差的侧支循环的患者中，阻断可能阻碍侧支血管生长的途径可能是另一种有效的方法。另外单一生长因子的治疗可能不足以刺激复杂的侧支生长，干细胞能产生大量的生长因子和细胞因子，具有强大的促血管生成和愈合作用。多个研究表明，干细胞可促进血管新生并改善心功能。其机制可能是不同类型干细胞分化为内皮细胞和平滑肌细胞，通过旁分泌上调VEGF，HGF和胰岛素样生长因子-1等的表达；适度改变试验方法（细胞类型，细胞数量，给药时间和方式，目标人群）或更大的临床试验可能会取得更好的结果［23-26］。

5 临床意义

良好的冠状动脉侧支循环具有显著的临床意义：减少心肌梗死后的心肌梗死面积，减少梗死后心室扩张和心室动脉瘤形成，降低心血管疾病发病率及病死率。此外，在心肌缺血导致的心律失常中，良好的侧支循环对缺血诱导的QT间期延长具有保护作用［27］。

6 小结

冠状动脉侧支形成的主要机制包括血管形成、血管生成和动脉生成。动脉生长在侧支形成中占有更重要的意义。压力衍生的CFI目前是评估侧支循环的黄金标准。影响侧支循环的因素较多。良好的冠状动脉侧支循环对心肌起到保护作用。侧支循环是今后冠心病预防和治疗的一个研究方向。目前增强侧支循环的治疗方法仍不成熟，仍需积极探索。