中国肝癌外科70年

王学浩， 周浩明

1 我国肝癌外科的发展历程

肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,尽管我国肝癌的人口标准化发病率近年来逐步下降,但发病粗率仍相对较高。据国际癌症研究署发布的全球恶性肿瘤疾病负担报道,每年我国新发肝癌病例和肝癌死亡病例均约占了全球病例的一半。手术切除肿瘤是治疗肝癌的最有效方法。肝癌外科始于1888年,德国外科医师Langenbuch报道成功实施了第1例肝癌切除术;此后,陆续有多位医师报道了肝脏切除手术,并进行了技术上的发展和创新。我国开展这项工作相对较晚,但发展迅速。20世纪50年代以前,国内未见相关肝切除术的报道。直至1958年,夏穗生和裘法祖教授报告了肝切除治疗原发性肝癌的经验,从而打破了国内肝脏是外科手术“禁地”的传统观念[1]。随后,伴随着以甲胎蛋白(AFP)检测和影像学技术的发展应用,肝癌早诊早治体系逐步建立并完善。在针对肝癌肿瘤生物学行为研究的基础上,以手术为主的肝癌个体化综合治疗理念逐步建立。技术方面,伴随着术前肝储备功能评估[2-3]、影像学评估[4]、肝脏血流控制技术、腹腔镜/机器人技术以及能量器械应用等技术[5]的发展,越来越多的手术禁区被打破,手术安全性和临床预后得到了显著提高。肝癌肝移植技术也逐步开展并推广,为更多肝癌患者带来了新的希望。同时,国家加强了对肝炎和肝癌疾病的科普宣传,人民群众的健康意识逐步增强,降低了肝癌发病的风险,促进了肝炎和肝癌的早诊早治,进一步提高肝癌的整体疗效。

2 我国肝癌外科的现状

2.1 肝脏储备功能的评估 我国大多数肝癌患者均伴有不同程度的肝硬化,术前肝功能的评估和围术期肝功能保护备受外科医生的关注。目前肝脏储备功能的评估方法较多,包括常规血生化、综合评分系统、肝细胞代谢功能测定、肝体积测量等[2-3]。吲哚菁绿(indocyanine green,ICG)清除试验是一种动态、定量评估肝细胞代谢功能的检查方法,通过CT扫描三维重建可获得残余肝脏体积,具有微创、可操作性强、敏感度和特异度高等特点,在临床已被广泛应用。但由于肝脏不同病变状态下肝实质功能存在不均一性,故其准确性受到了一定影响。功能影像学检查如99mTc-GSA SPECT动态断层显像、Gd-EOB-DTPA增强MRI扫描等[6],一方面能评估肝细胞储备功能,另一方面结合了形态学检查,实现了功能和结构的联合评估,是评估肝脏储备功能较为准确的检查。然而目前尚无一种方法能够非常准确地评估肝脏储备功能。

2.2 微创和精准治疗 微创和精准治疗是现代肝癌外科追求的重要目标。自1991年Reich等人实施首例腹腔镜肝切除以来,腹腔镜肝切除已在世界范围内广泛开展。有数据表明,腹腔镜肝切除与开腹肝切除长期生存效果相当,而围术期并发症显著降低。目前,不同大小和部位的肝脏肿瘤均可经腹腔镜途径切除,但存在操作困难、学习曲线较长、推广应用局限等缺点,在不同中心发展不平衡。近年来,达芬奇机器人肝切除技术克服了传统腔镜的一些技术缺陷,显著提高了腹腔镜下复杂操作的能力,但该系统尚存在费用昂贵、设备系统复杂等问题,限制了其广泛推广使用。

联合术前影像学检查和三维重建技术、精准手术规划、术中超声技术、ICG荧光影像技术,显著提高了肝癌精准治疗能力。通过术前薄层扫描、三维成像和3D打印技术,能够充分显示肝脏病变与周围管道组织解剖关系,有助于制定手术规划,为患者提供个体化精准治疗。术中行超声检查,可以协助确定肿瘤位置,显示重要管道结构,决定切缘和断肝实质平面。ICG荧光影像技术能够精准定位肿瘤、显示胆道、标记肝段并实现术中可视化实时导航,为腹腔镜手术中发现微小病灶,实施解剖性肝切除提供了有利工具[6-7]。南京医科大学第一附属医院肝胆中心也已自2016年开始引进使用术前三维成像系统和ICG荧光系统,目前已常规应用于腹腔镜肝癌肝切除治疗。随着这些技术的不断应用与完善,将极大地促进肝癌外科精准治疗的发展。

2.3 断肝器械的发展 肝脏实质离断方式直接关乎肝脏手术成败以及患者术后康复。合适的肝脏切除线/平面的选择、肝血流控制技术、以及能量外科器械的选择,都是保证肝脏离断顺利和手术成功的关键。切肝方式从指捏法、钳夹法、刮吸法,发展到目前综合使用超声刀、CUSA超声吸引装置、LigaSure结扎速血管闭合系统、Habib射频止血切割器、TissueLink组织连接器等诸多先进能量器械的使用,经历了由浅入深、逐步精细化的发展过程[8]。合理地使用能量外科器械能缩短手术时间,减少出血量,保护残存肝功能。具体的选择方法尚无统一标准,而需根据医院条件、术者经验、病灶位置、周围脉管结构关系、肝脏质地等综合因素考虑,因地制宜,灵活应用。

2.4 以手术切除为主的肝癌个体化综合治疗 伴随对肝癌研究的不断深入,越来越多的学者发现肿瘤的生物学行为特性才是决定患者预后的最重要因素。因此,在制定肝癌治疗方案时,在一定的适应症范围内,应以肝脏外科为主,联合肿瘤科、放射科、病理科、介入科、感染科等多个相关学科,开展多学科(MDT)讨论,为患者制定个体化、全程综合治疗方案[9],在以手术切除为主的基础上,配合经导管动脉栓塞化疗、分子靶向治疗、免疫治疗、放疗、化疗等,以进一步提高肝癌的整体疗效[10]。

2.5 肝癌肝移植 肝移植是治疗肝癌的根治性手段之一,我国肝癌肝移植患者占了肝移植总数近50%。供肝资源匮乏,为了进一步提高肝癌肝移植的疗效,肝移植受体的选择、术前降期/辅助治疗、抗病毒治疗、免疫抑制剂应用和术后复发的防治等,仍是目前肝癌肝移植研究的热点和难点[13]。

我国自2015年启动了心脏死亡器官捐献(donation after cardia death,DCD)移植试点工作,现在DCD已成为我国肝移植供肝的主要来源。对于肝移植受体的选择,目前国际上主要采用米兰标准、美国加州大学旧金山分校标准等。国内尚无统一标准,广大医务工作者结合中国肝癌患者的特征,制定杭州标准[14]、上海复旦标准[15]、华西标准和三亚共识[16]等。由于供肝缺乏,肝癌肝移植患者等待时间较长,可能导致肝癌进展和候选患者的退出。因此,国内大多数中心采取等待期进行降期辅助治疗,包括射频/微波消融治疗、经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)、肝切除等等,但具体疗效仍有待进一步确定。中国肝癌肝移植受者大部分与乙型肝炎病毒(hepatitis B virus,HBV)感染相关。HBV感染和复发直接影响肝癌肝移植疗效。围手术期良好的病毒控制治疗,有助于降低肝移植术后乙型肝炎病毒和肝癌复发,提高受体长期生存率[17]。目前,肝移植术后需常规应用免疫抑制治疗,其中以钙调磷酸酶抑制剂方案和糖皮质激素方案常见。如何合理地使用和调整免疫抑制剂,对于降低肝癌复发、减少排斥反应意义重大[18]。

肝移植术后肿瘤复发的防治策略包括肝癌复发的早期发现、免疫抑制方案的调整和辅助治疗,如手术切除、再次肝移植、靶向治疗、局部消融、TACE等[19]。

3 研究成果——以南京医科大学第一附属医院肝胆中心为例

1986—2018年,我中心共完成各类肝癌切除术10 000余例。2007—2016年,手术治疗患者的1、3、5、10年生存率分别为83%, 64%, 52%, 36%。比较肝癌解剖性切除与非解剖性切除的累积生存率,我们发现对于中国分期Ⅰ/Ⅱ期的肝癌患者,非解剖性切除优于解剖性切除;对于AJCC分期Ⅰ期的肝癌患者,两者无明显差异;而对于AJCC分期Ⅱ期的肝癌患者,非解剖性切除优于解剖性切除。

我中心自1995—2018年开展各种术式肝移植1 000余例,取得了良好的疗效,肝癌肝移植达到国际先进水平,最长存活18年。肝癌肝移植和肝切除生存率比较发现,无血管侵犯(Ⅰ期、Ⅱ期)肝癌患者肝移植5年内生存率略差于肝切除,但长期生存略优于肝切除;有血管侵犯的肝癌患者肝移植和肝切除5年生存率差异无统计学意义。

我中心还在国内首次、国际率先开展肝动脉油剂造影诊断肝癌,为肝癌的现代介入治疗奠定了基础[11]。1986年10月,我中心在国际上首次报道用125I-碘化油为载体集局部放疗、化疗与栓塞治疗为一体的肝癌现代介入治疗,取得了很好的效果,并将此技术向全国推广,每年数以万计的中晚期肝癌患者因此受益。

鉴于肝癌的肿瘤生物学特性,我中心坚持以手术切除为主的肝癌个体化综合治疗。积极开展术前MDT讨论,建立肿瘤组织标本库和随访平台,并优化整合建立了手术、介入治疗、化疗、免疫靶向治疗和重症监护ICU小组,使肝癌患者得到了全程综合管理,既方便了患者就医,又提高了肝癌诊治质量。外科技术方面,我中心借鉴国内外先进经验,尤其是美国Pittsburgh大学医院Starzl组的经验,对肝脏外科手术作了若干重要改进,早年报道了包括选用双侧肋缘下屋顶形(rooftop) 切口、可调框架式腹腔牵开器的应用,改善了术野暴露,避免了开胸手术创伤、缩短了手术时间,减少了术后并发症[12]。近年来,我中心还牵头开展了人源肿瘤异种移植模型(SuperPDTX)指导肝癌精准预后及治疗的多中心临床协作研究,可有效预测患者对药物的敏感性,为肝癌患者术后的个体化、综合化、规范化治疗提供了理论依据和实践基础。

4 展望

伴随着相关器械和外科医师操作水平的提高,肝癌外科目前在技术上发展迅速,手术的安全性显著提高,患者得以快速康复。然而,如何从肿瘤生物学特性出发,进一步认识肝癌发生发展机制,为患者制定规范、个体化的精准治疗方案至关重要。在强调外科手术技艺的基础上,加强肝癌基础与转化医学研究,重视肝炎和肝癌预防,探索和优化新的治疗方案,完善和推进肝癌综合治疗,实现对患者的全程综合管理,以进一步提高以手术切除为主的肝癌综合治疗疗效,将成为今后肝癌外科研究和发展的重要方向。