血清学标志物在分化型甲状腺癌治疗中的临床价值研究进展

张丹凤, 刘学公

甲状腺癌是最常见的头颈部及内分泌系统恶性肿瘤,大部分甲状腺癌的病理类型为乳头状及滤泡状,他们起源于滤泡上皮细胞,被称为分化型甲状腺癌(DTC),约占所有甲状腺癌的90%以上[1]。DTC患者因该肿瘤而死亡的死亡率仅为0.5/10万[2],人们主要关注其复发风险。国内外多部指南对DTC的复发风险进行分层,以期对患者进行合理治疗。血清甲状腺球蛋白(Tg)测定简单,其对DTC是否有局部复发及远处转移(DM)具有高度敏感性及特异性,尤其清除残余甲状腺组织(清甲)后血清Tg扮演了重要角色。2015年美国甲状腺学会(ATA)发布的“成人甲状腺结节与分化型甲状腺癌诊疗指南”重新制定的甲状腺癌复发风险分层将术后清甲前高Tg水平纳入高危组,并提出对治疗反应进行动态评估[3]。近年研究发现术前促甲状腺激素(TSH)、术后清甲前Tg及术后清甲后抗甲状腺球蛋白抗体(TgAb)也有重要的临床价值。

1 Tg

1.1 术前Tg对DTC患者的临床意义 Tg是基因位于8号染色体长臂,分子量为660 kDa,由滤泡上皮细胞分泌、沉降系数为19 s的二聚体糖蛋白。生理状态下甲状腺大小是决定Tg水平的主要因素[4],正常人血清Tg含量为3～40 μg/L。Kohno等[5]研究发现,分化较好的甲状腺癌细胞同样可以合成分泌Tg并释放入血。但术前血清Tg水平异常增高不能作为甲状腺癌诊断的依据,因为某些良性病变如自身免疫性甲状腺炎、亚急性甲状腺炎、甲状腺腺瘤和结节性甲状腺肿都可使甲状腺滤泡被破坏,也可致血清Tg水平增高[6],同时血清Tg水平正常也并不代表无癌症存在[7]。2015版ATA指南指出术前血清Tg水平增高不能作为诊断甲状腺癌的依据[3]。但术前Tg水平对已经确诊的DTC患者仍有价值,有研究表明术前Tg水平与肿瘤大小、分化程度及转移程度有关[4]。

1.2 术后清甲前Tg对DTC患者的临床意义 中高危复发风险的DTC患者目前首选手术切除+131I治疗+术后TSH抑制治疗。TSH抑制状态下,肿瘤细胞分泌Tg的能力也会受到抑制。刺激状态下,即血清TSH水平升高至>30m IU/L后再行Tg检测,不论刺激或抑制状态下Tg都对DTC有重要意义。Tg在体内的半衰期为65 h[8]。对于经甲状腺全切及颈部淋巴结清扫术后的中高危DTC患者,Gerfo等[9]建议应在术后3周测定血清Tg,但Spencer[10]指出应在术后6～8周测量患者血清Tg水平,以免过度评价病情。术后清甲前Tg(ps.Tg)与残余甲状腺组织的质量以及疾病的缓解、持续及复发密切相关。2015版ATA指南指出,术后Tg水平升高可能提示体内残留甲状腺或癌组织,但区分正常残留甲状腺组织与持续性甲状腺癌的最佳Tg水平尚不清楚。对于仍有残余甲状腺的患者,连续动态监测ps.Tg有助于避免残余甲状腺组织对治疗产生的影响。对于甲状腺全切术后且颈部B超显示无残余甲状腺时,在131I治疗前刺激性Tg水平较高,考虑体内存在DM。国内李田军等[11]对231例甲状腺乳头状癌患者进行研究发现，经甲状腺全切术后、131I治疗前的刺激性Tg对预测DTC远处转移有重要价值,最佳诊断界值点为52.75 μg/L,其敏感性及特异性分别为78.9%及91.7%。陈鹏等[12]对106例甲状腺全切及颈部淋巴结清扫术后,经甲状腺B超检查无残余甲状腺后,排除甲状腺球蛋白抗体阳性患者,发现当刺激状态下Tg超过40.60 μg/L时,发生DM的可能性很大,清甲治疗的同时要兼顾清灶,131I剂量应适当增加,其实验结果比李田军等[11]得出的数据低是因为手术时甲状腺切除及淋巴结清扫较前组干净。候米等[13]对157例非远处转移DTC且ps.Tg>10 μg/L的患者随访6～24个月,发现ps.Tg>28.3 μg/L可作为不良预后的标志,其敏感性及特异性分别为57.5%及87.1%。刘新峰等[14]认为对于ps.Tg<10 μg/L的DTC患者,ps.Tg水平是预测其无病生存的较好指标,界值点为2.35 μg/L,对应的敏感性、特异性、阴性预测值分别为83.33%、53.43%、92.11%。以上研究主要对象是成人,Zanell等[15]对儿童及青少年DTC患者研究发现,ps.Tg<31.5 μg/L提示无病生存状态,其敏感性及特异性均为100%。此外,ps.Tg水平也是预测一次清甲能否成功的依据,ps.Tg较高预示清甲失败率较高。

1.3 术后清甲后Tg对DTC的临床意义 对于术后131I清甲治疗后患者,冯慧娟等[16]研究显示刺激状态下Tg值为骨及其他脏器转移组>肺部转移组>淋巴结转移组>颈部软组织侵犯组。病灶越小,数量越少,Tg值越低。目前国际上推荐标准是无TgAb干扰时,抑制状态下Tg<0.2 μg/L,刺激状态下Tg<1 μg/L且影像学检查阴性者表明DTC复发及转移的可能性很小[3]。我国多部指南也指出在无TgAb干扰时,抑制状态下Tg<0.2 μg/L,刺激状态下Tg <1 μg/L且没有肿瘤存在的临床、影像学证据同时全身碘扫阴性被认为疾病完全缓解[17-18]。也有较多专家研究刺激状态下Tg与抑制状态下Tg水平的比值在预测DTC伴复发及转移方面的能力。李夏黎等[19]对330例DTC术后行清甲治疗患者的研究显示排除TgAb的干扰,清甲后刺激状态下Tg对DTC术后是否出现DM有一定的诊断价值,其临界值为2.05 g/L,刺激状态下Tg/抑制状态下Tg比值能对刺激状态下Tg值进行校正,可以提高刺激状态下Tg对DTC术后转移诊断的准确性。赵腾等[20]研究显示动态监测血清Tg有助于提高其在判断DM时的准确性及特异性,Tg随TSH变化值的比值在预测DM方面兼顾了准确性、灵敏度及特异度,其准确性、特异度均优于末次刺激状态下Tg，灵敏度高达89.47%,显著高于Tg变化值，提示Tg变化值与TSH变化值之比对判断局部复发及转移更有价值。这对以前以单次Tg水平为截止点,静态观察血清Tg水平形成挑战。

2 TgAb

TgAb是自身免疫性甲状腺疾病患者中常见的自身抗体,主要来源于甲状腺内淋巴细胞,由IgG组成。10%～25%的DTC患者TgAb呈阳性,TgAb对血清Tg测定的干扰与血清TgAb浓度不呈正比,抗体的亲和力、特异性及血清容量与干扰的程度及性质有关。丛慧等[21]观察了118例TgAb阳性DTC患者术前、131I治疗前及131I治疗后分别随访2.3及5.2个月的TgAb值,发现与前一时间点相比,各阶段血清TgAb值降幅大于50%的患者比例分别占28.6%、33.3%及37.2%;TgAb转阴率分别为23.4%、48.9%及62.8%;TgAb下降一半的时间仅与手术距离131I治疗时间有关。李田军等[22]研究表明无远处转移TgAb阳性DTC患者在清甲完成后10个月,TgAb大部分可转阴,若10个月后TgAb仍处于高值或进行性增高(>20%),表明体内有复发或转移灶,同时指出是否伴有慢性淋巴细胞性甲状腺炎(慢淋甲炎)对患者TgAb转阴时间影响不大。Durante等[23]对220例TgAb阳性及1 020例TgAb阴性行近甲状腺全切术的甲状腺乳头状癌患者随访2.5～24.8年发现,与TgAb阴性患者相比,TgAb阳性患者发生复发(6.9%vs. 3.2%)或转移(28.2%vs. 24.0%)的概率更高。田军军等[24]发现TgAb含量增高与甲状腺癌术后肺转移及骨转移有关,且TgAb还具有促进转移病灶中癌细胞增殖和侵袭的能力。

3 TSH

刺激Tg分泌的因素包括TSH、白细胞介素(IL)-2以及胰岛素样生长因子-1,抑制因素包括IL-1、α-肿瘤坏死因子及维甲酸[25]。TSH是正常甲状腺细胞或DTC细胞产生和释放Tg最重要的刺激因子。他能够全面促进甲状腺的机能,可以促进T4、T3的合成及释放。术前TSH水平对甲状腺结节的良恶性具有鉴别意义。研究显示,术前TSH水平高于正常的甲状腺结节,恶性的可能高于TSH水平正常或降低者[26-27]。

4 血清学标志物的实验室检测分法

常用的Tg及TgAb检测方法包括血凝法、放免法、免放法、酶联免疫分析法、化学发光法及电化学发光免疫分析法,由于电化学发光免疫分析法具有自动化程度高、灵敏度高、特异性强等优点,已在各实验室广泛应用。现有Tg检测仪灵敏度可达到0.04 μg/L,即使是微量的上升趋势也可被准确检出,提升了低浓度Tg检测结果的可靠性,可在TSH抑制状态下准确检测Tg水平,保证了结果的准确性,可以作为监测DTC术后有无复发及转移灶的良好手段。总之,可以从术前、术后清甲前及术后清甲后联合监测刺激及抑制状态下的Tg、TgAb、TSH值,同时联合影像学检查及全身碘扫结果对有无甲状腺癌及DTC患者需选择的治疗方案做出正确指导。与单次刺激状态下Tg相比,动态观察Tg、TgAb及TSH水平对DTC及时修正复发危险度分层及选择治疗方案更有意义。

综上所述,近年来有关除Tg以外的血清学标志物与患者行清甲治疗后的疾病状态、清甲效果以及预后等关系的研究已经取得了巨大进展,血清学标志物的检测也得到了发展。但如何确定ps.Tg及Tg变化值与TSH变化值之比对DTC诊断复发及转移的界值仍需要进一步探讨。