体外循环和机血回输对围术期凝血功能的影响

秦美玉，孙俊娜，郑东友

作者单位：150086哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第二医学院麻醉科

在心脏外科手术中，由于手术自身和患者的特殊性，使得患者在围术期凝血功能发生障碍和血液的大量丢失；而体外循环（cardiopulmonary bypass，CPB）技术的应用和外科手术的操作又使得机体发生复杂的病理生理变化，进一步加重了这种风险。近年来，随着临床用血的逐年增加和大众对义务献血的信任度不够导致我国血液资源越来越紧张。心脏手术大多在CPB下完成，随着手术量的增加和对血液资源的依赖程度较高，使得心脏外科手术的用血量占据了整个外科用血量的20%左右［1］。

1 CPB前的影响

人体正常的凝血功能是由三个部分之间互相不断协调平衡来维持正常的，分别是凝血、抗凝、纤溶。但在CPB期间，由于这种平衡被一系列的物理和化学等非生理性因素打破，从而引发了凝血系统的紊乱。

1.1 肝素化 在CPB前，患者都要进行全身肝素化，而肝素诱导血小板减少症（thrombopenia，HIT）的发生在CPB中是最致命的并发症。它通常指的是一种由免疫介导的、严重的血小板下降、血小板激活、凝血酶的产生，从而导致机体血栓的生成和异常出血的现象［2-3］。这种类型在临床上很常见。所以，灌注师和麻醉医生都要严格核对患者，了解病史，做好CPB各项指标的监测和药物的配比，对HIT要有充分完整的临床诊断意识，做好实验室的检查。目前，最有价值的实验室检查方法是4T检测法（包括血小板的减少、血小板的下降时间、血栓的存在、潜在的血小板的减少）［2，4］。

1.2 CPB 管路预充

1.2.1 逆行性自体血预充 在1959年由Panico和Neptune提出。这种方法的提出，不仅缓解了血液资源的紧张，减少了成本，还能够在CPB当中维持较高的红细胞比容的水平，减少血液稀释的程度和围术期的输血量，对机体的血液有较好的保护作用［5］。尤其适用于严重贫血、低体表面积、拒绝接受血制品的患者［6］。

1.2.2 人血白蛋白的管路预充 白蛋白是人体血液中最主要的胶体成分，能够很好的维持机体血液渗透压，减少预充量，保证了微循环的灌注。有研究表明［7］，将白蛋白的预充维持到正常的机体渗透压范围内（14～15 mm Hg）不仅能够预防和减少术后的肺损伤的发生，对机体的血供和氧供也有一定的积极作用。低白蛋白血症不仅在CPB停机后经常发生，而且还成为患者发生并发症和死亡率的独立因素［8］。人血白蛋白预处理CPB管路，由于白蛋白独特的自身因素，它能够优先占据管路表面，保护了循环通路，减少了血液与异物接触的面积和时间，缓解了炎症的反应［9］。这种保护层的作用进一步阻止了各种血细胞与管壁接触造成损伤，减轻了血液破坏，保护了血小板减少了术后的出血，使机体的凝血障碍进一步减少［10］。对于其他的胶体，预充液中少量的白蛋白（0.0375 g／100 ml）就可以减少血小板的损伤，更有最新文献［11］提出在CPB中，循环管路中加入白蛋白2.5 g不仅可以明显缓解术后血小板的破坏和减少，而且进一步缓解了炎症反应的发生，减轻了血液破坏。

1.2.3 人工胶体液的预充 人工胶体液的预充是目前临床上最常用的预充方法。主要包括淀粉类（羟乙基淀粉）和明胶类（佳乐施）。胶体作为CPB预充液的主要成分，主要是因为这类物质能够纠正CPB转流过程中血液稀释所导致的胶体渗透压的降低，从而保护其他脏器功能。这种方法对于危重的婴幼儿极其重要［12］。美国食品和药品管理局曾指出，明胶类特别容易发生过敏反应并产生严重的后果，但对凝血功能影响较小；羟乙基淀粉相对于明胶类发生过敏的几率很低，但是会造成严重的肾损伤，增加出血的风险和死亡率［13］。但是，从理想和实际应用的角度来看，①人工胶体相对于血液制品不存在血液性的传播性疾病的风险，并且能更好的杜绝血浆预充在临床上的不合理的应用；②价格合理，减轻患者的经济负担；③明确临床上的适应证并根据患者的实际情况应用，能很好的减少并发症的发生，提高了胶体使用的安全性。

1.3 血液的稀释 在CPB期间由于管路的预充，使得机体的血液成分都会被大量预充液所稀释。当所有凝血因子的浓度同时低于50%时，机体就会出现出凝血系统启动延迟的现象，部分凝血活酶时间和国际标准化比值将会高于正常值的1.5倍，凝血功能整体下降［14］。最近的研究表明，安全水平的血液稀释和不良影响在临床上没有确切的定义。但过量的血液稀释是心外科手术中最主要的一个输血的风险因素［15］，随之引发的是发病率和死亡率的增加。所以，减少血液稀释和保持一定水平的红细胞比容是心脏手术最好的结果。所以，一定要做好凝血指标的各项检测，及时对症处理异常现象［5］。

2 CPB转流中的影响

由于血液成分的机械性破坏、血流与大量的异物表面接触等因素使得炎症反应被激活，但同时也会有凝血系统的激活，导致凝血因子被大量激活和消耗，致使手术止血时间的延迟、术后出血、大量血液制品的输注，直接影响术后的凝血功能［16］。

2.1 温度变化 机体的血液成分通过很多潜在的方式被温度而影响，其中最重要的就是在深低温停循环下的手术。由于低体温会影响细胞膜的稳定性、血液的pH值、凝血因子所依赖的酶及ATP的产生和利用率，从而增加凝血功能障碍致血小板功能的短暂性不全，加重了机体出血量［17］。所以，在术中对CPB的降温、复温的过程、手术间的温度、湿度、电热毯等一定要及时做出处理，使机体能有适应的过程。最新研究表明［17-18］，最理想的体外温度是存在争议的，但主要取决于外科医生和手术进行时的实际情况。

2.2 药物的应用

2.2.1 抗纤溶的药物、可逆性血小板抑制剂或凝血酶抑制剂常被应用在心血管手术中，这些药物能够使某些血液成分处于抑制状态，对凝血系统起到一定的保护作用。其中，抑肽酶是唯一经美国食品和药物管理局批准允许作为血液保护剂应用在复杂的心脏手术中，它作为一种广谱的血清素，是临床上最有效和研究最为广泛的预防和减少出血和输血的药物［19-20］，但由于较高的副作用现已在临床停用。而氨甲环酸作为另一种抗纤溶的药物就被频繁应用在CPB 中［21］。 在2014 年和2016 年，有学者［22-23］曾指出氨甲环酸在CPB使用中不仅安全系数高而且还能减少术后的胸腔引流量，对发绀型先天性心脏病患儿抗纤溶作用和血小板保护作用明显，并减少输血量和一些并发症的产生。乌司他丁作为一种广谱尿胰蛋白酶抑制剂，能够抑制CPB中炎性细胞因子的释放，有利于减少全身炎症反应综合征的发生率，从而对凝血功能有了进一步的保护。所以，常规使用氨甲环酸和乌司他丁等药物能够更好地保护凝血功能［24］。

2.2.2 近年来，中药提取物的应用也对凝血系统起到了重要的作用。有文献表明［25］，川芎嗪能够阻止组织因子（凝血因子Ⅲ）参与的内源性的凝血系统，对微循环的灌注有很大的帮助，并且对血小板有抗聚集的作用，扩张小动静脉，产生抗血栓和溶血栓的作用，从而改善了凝血系统的紊乱，减少术后出血。

2.2.3 糖皮质激素的应用 有文献报道［26］，糖皮质激素的应用，例如，甲基强的松龙250 mg静脉滴，不仅能够抑制炎症反应还能够降低高危CPB患者凝血系统的激活，减少凝血酶的产生和纤溶系统的活化，减少术后出血。甲基强的松龙的应用不仅可以保护血小板的功能，并能抑制纤溶系统的激活，增加细胞膜与毛细血管的致密性，对降低库存用血量及输血并发症具有重要的意义。

2.2.4 人造血液的应用 氟化碳乳剂是有携氧能力的胶体液，是一种无毒、没有生物活性的液体，适用于代替血液扩容，无需配型［27］。

3 CPB结束后的影响

CPB结束后鱼精蛋白和肝素将会按一定的比例进行中和效应，随之进行倒吸回流，剩余未处理肝素化的回收机血重新输注给患者，并与之融合。在这种情况下，机体通常会发生血小板数量减少和凝血功能障碍的现象。Sven等人［28］试验表明在术后24 h内花生四烯酸诱导血小板聚集的水平高于术前的测量。这对于患者术后早期进行抗凝治疗非常重要。

3.1 剩余机血的处理 CPB结束后，剩余的机血将会被重新输注机体内。由于剩余的机血含有大量肝素、异物、循环管道挤压的细胞碎片、抗凝药、负压吸引等原因，造成血小板及多种凝血因子数量的减少和功能的降低，使机体明显处于低凝状态，造成术中的大量出血。如果将机血进行洗涤处理是对患者非常有利的。洗涤血液由于红细胞在离心碗的最外侧，血小板和白细胞位于内侧，血浆则位于最内上侧，在离心过程中位于内上侧的血浆被除去，因此，血小板、白细胞、凝血因子及血浆蛋白相对较少，回收血的主要成分是红细胞（红细胞比容 0.55～0.65），回输之后即能够发挥携氧功能，也减少了同种异体血的输注，缓解了血液资源的压力［29-30］。但是，剩余机血和回收的自体血在血液回收机洗涤的过程中，可能会引起血浆蛋白和血小板的破坏丢失，将会直接导致稀释性的凝血障碍。

3.2 血液回输 在整个手术的过程中由于多种因素的原因造成凝血功能破坏，对人体造成很大伤害。所以，自体血和剩余机血的回输是非常有必要的［31］。血液回输，在当代血液资源极度匮乏的时代是非常具有优势的，节省库血，减轻患者经济负担。邓宁等［32］试验表明自体血的输注能够减少异体输血量的60%以上，不仅有利于血液有形成分的保护，而且进一步保护心肺肾等脏器功能，补充有效血容量［33］，输血更安全，避免了输错血型的问题，解决特殊血型病例的供血问题，避免了输血引起的各种溶血反应以及血液传染病等风险。血液回输要求严格的无菌，以防血液污染。欧洲麻醉学协会曾表示：临床中要按照个体的实际情况灵活选择自体血液回收。针对回输机血量超过1 200 ml的患者，应适当为其补充血浆或白蛋白，以稳定患者血容量。在对自体血进行回收的操作时，要注意保持负压在＜50 mm Hg（低于6.5 kpa），以防负压过大将红细胞破坏。血液回输时还要注意严格的无菌操作，避免血液被污染。一些大血管手术耗时比较长，有研究表明［34］血液在血管外超过6 h怀疑有细菌等物质，回输后可能发生严重的溶血情况。回收洗涤过程中，血液会与管道接触，受到吸引器的引力、离心、清洗等操作的影响；自身血液中还会有大量的抗凝剂的影响，其凝血机制会发生一定变化。因此，要适当延长检测激活凝血时间，并加入少量鱼精蛋白或钙剂以中和抗凝剂［35］。剩余机血和自体血回输是一种最直接、有效的减少用血方法，但是对机血回输的主要顾虑是：①认为全机血回输后影响凝血功能而致胸腔引流增多；②CPB转流后红细胞被破坏形成的组织碎片和纤维蛋白原的降解产物，回输后使肾功能严重受损［36］。

4 连续性肾脏代替治疗

近年来的研究表明［37］，建议CPB术后这种高出血风险的患者应用连续性肾脏替代治疗并采用枸橼酸局部抗凝的方式，其能够稳定凝血机制，从而降低术后出血的发生率。葛敏等［38］的研究进一步证实，上述方法不仅不会使血小板减少，更有利于血小板的恢复；对凝血机能更加有利，是CPB患者术后早期抗凝的首选。

5 多方面节约用血

在围术期明确输血的目的主要是增加患者的携氧能力，补充血液成分，改善凝血功能，而并不仅仅是补充血容量，增加患者的心输出量［39］。所以，需要从外科医生、麻醉、CPB及ICU等多方面来配合从而达到节约用血的目的，力求做到手术微创，止血快、准、扎实，少出血，CPB应用精密仪器做到少破坏，缩短转机时间，少用血，并维持足够的麻醉深度。控制性降压和维持足够的麻醉深度可减少30%的失血，是维持血流动力学平稳的高水平的麻醉要求。

6 总 结

综上所述，了解了CPB围术期和机血回输后凝血功能障碍的各种原因，从而针对性地做出各种预防方法。随着技术不断的进步，需要结合临床和患者的实际情况不断进行整合，研究出更加完善的血液保护策略。总之，血液保护是需要多个学科共同努力和协同合作才能完成的，减少对患者的伤害，缓解血资源的匮乏等，都是需要共同努力的。