慢性肾脏病与动脉粥样硬化的相关性及纤维蛋白原在其中的作用

张莉，陈卫东，刘磊

（蚌埠医学院第一附属医院肾病科，安徽蚌埠 233000）

肾脏和心脏的问题总是相互伴随存在，不仅增加治疗的复杂性，也大大增加了患者死亡的风险。研究认为在慢性肾脏病（CKD）早期即会表现出动脉粥样硬化（AS）病变，其发生风险与健康同龄人相比高10～20倍［1］。美国肾脏协会建议将CKD患者作为发生心血管疾病（CVD）的极高危组［2］。CKD患者发生AS病变有多种因素介入参与［3］，除年龄、性别、血压及血糖等一般传统因素外，还包括尿毒症毒素［4］、免疫炎症［5］、脂质代谢紊乱［6］及凝血和纤溶系统失衡［7］等非传统性因素。CKD患者存在的凝血和纤溶系统的异常，常导致血液高凝、静脉血栓和CVD事件发生的风险成倍增加［7-8］，纤维蛋白原（FIB）在这一病理过程的作用不容忽视。虽然目前FIB参与AS的机制不完全清楚明确，但FIB能够应用于临床，作为监测冠状动脉病变严重水平的一个指标已经得到临床研究证实［9-10］。

1 CKD参与AS的发生、发展

AS是一种血管进行性退化病变，即动脉血管壁变厚变硬、弹性减退、管腔变窄，为多种因素在各个不同环节作用所致，是CVD出现的病理生理基础，是冠心病、高血压等血管疾病的重要原因，对CVD有预测和诊断的价值。随着肾功能衰竭日趋严重，AS的程度也越来越明显，很显然，在CKD患者中这种病变程度要比正常人高，两者这种比较明显的相关性提示肾脏的损害与动脉的硬化病变存在紧密关联。

1.1 尿毒症毒素的心血管毒性 因肾功能的减退，肾脏对血液和组织中的代谢废物的清除率下降从而在体内蓄积大量有毒性物质。其大、中分子物质如硫酸吲哚酚（IS）、硫酸对甲酚（PCS）、晚期糖基化产物（AGEs）及β2微球蛋白（β2MG）等物质一旦与蛋白结合后不易从单纯血液透析清除，又称“蛋白结合性毒素”［11］。近年来的研究证实CKD患者发生CVD与蛋白结合毒素的蓄积密切相关。蛋白结合毒素可能通过多种途径刺激心脏，促进肾脏纤维化，参与血管粥样病变［12］。

1.2 免疫炎性反应 大量研究证明AS作为一种慢性的免疫炎性病理过程［13］。它的炎性反应是在免疫应答的主动参与下进行的，并在此基础上起着重要作用。内脏脂肪素（内脂素）被认为在CKD促进AS中扮演着重要免疫角色，它可以分泌及激活中性粒细胞及淋巴细胞等炎症细胞的表达，从而触动免疫反应。五聚素（PTX）与C反应蛋白同属于五聚超家族，也被认为是一种新的炎性标志物，在AS高表达。有关研究发现二者血浆浓度随着CKD的进一步发展而增加［14-15］，经过分泌激活炎症细胞后使肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、肿瘤坏死因子-β（TNF-β）和干扰素 γ等细胞因子持续非显性升高［5］，最终损伤内皮细胞，改变血管通透性，加重纤维增生反应而参与AS的形成。

1.3 脂质代谢紊乱 脂质代谢紊乱可以发生在CKD的不同阶段，脂质水平变化能够改变血管中血液层流流动状态，损伤内皮细胞，加重脂质过氧化进程。同时单核细胞和平滑肌细胞摄取到被氧化的低密度脂蛋白后转变为泡沫细胞，加速内膜脂质形成和纤维斑块出现［6］。除却既往研究已证实的脂蛋白α升高、低密度脂蛋白下降是慢性CKD患者发生心血管事件的重要因素外，近年来有学者观察到CKD患者血清脂肪细胞型脂肪酸结合蛋白（A-FABP）水平随着肾功能减退有升高趋势，并通过参与脂质代谢而促进AS的形成［16］。

1.4 凝血和纤溶系统失衡 CKD患者存在血液黏稠，凝血活性增加及纤溶活化等异常，现认为凝血和纤溶系统平衡破坏与CKD互为因果，共同作用于AS的发生，这其中FIB起着不可忽视的作用［8］。

2 FIB与CKD及AS的相互关系

CKD患者最主要的死亡原因就是出现动脉粥样硬化性CVD并发症。大多数CKD的发生发展中，凝血障碍、纤溶系统的不平衡是一个重要的非免疫因素。肾损伤与体内凝血、纤溶异常在共同介入AS的形成、发展中相互作用，这其中FIB的影响也越来越被重视。

2.1 CKD与AS的相关性 如上文所述，肾脏的损害与动脉的硬化病变存在紧密关联。AS是中晚期CKD患者并发CVD乃至死亡的重要危险因素。CKD患者从发病之初就可能持续暴露在CVD的多种危险因素中，而肾功能减退本身就是独立于糖尿病、高血压及钙磷代谢等传统和非传统因素之外的导致AS和冠状血管疾病的高危因素。许多研究表明随着CKD严重程度的分级，颈动脉内膜中层厚度（IMT）增厚、斑块发生的风险也显著增加，相应的心血管事件增多［17］。终末期慢性肾脏病（ESRD）与AS可相互作用，一方面粥样硬化加速肾病进展，另一方面ESRD恶化是AS的危险因素。

2.2 FIB在AS中的作用 FIB又称凝血因子I，是由肝细胞合成的一种Ⅱ类糖基化蛋白，游离于血浆，由3条肽链组成，分别有FGA、FGB、FGC 3个不连续的基因编码，是凝血系统中的一个重要的凝血因子。FIB也是血管炎症和血小板聚集状态的一个反映指标，属于急性炎症的反应蛋白，是凝血酶在凝血级联反应中的反应底物，对凝血活性作用明显。在血栓形成最后环节，凝血酶裂解为纤维蛋白单体，再聚集合成网状纤维蛋白原，形成血栓的主要结构成分。高水平的FIB一方面可导致机体高凝状态，促进血栓形成，另一方面又可以增加血栓的稳固性，使其不易被溶解［18］。另一方面，血栓形成后又反作用于血小板，使炎性反应和氧化应激进一步加重，致FIB水平升高［19］。它不仅促进AS的形成和发展，并在斑块形成后期影响斑块纤维帽稳定性加重其易损性［17］。因此，FIB浓度预示着AS斑块进展、碎裂及栓塞。早在2012年欧洲心血管病防治指南中就提到应重视血浆中的FIB水平作为一个潜在危险因素升高［20］。

2.3 FIB与CKD相互影响 肾脏损伤的重要机制是过度的免疫炎性反应，而血小板活化异常、凝血功能障碍和纤溶失衡与其发展、恶化密切相关［21］。血液中纤溶体系的平衡主要由内皮细胞分泌组织型纤溶酶原激活物（t-PA）与纤溶酶原激活抑制因子-1（PAI-1）的相对比例所控制，血小板中的α-颗粒蛋白存有大量PAI-1。CKD患者异常的血小板活化抑制了t-PA的活性，使得纤维蛋白浓度升高。另外，血浆中LP（a）和纤维蛋白溶酶原有较高的同源性和交叉免疫性，二者能够竞争结合FIB，使FIB水平上升。同时，因为氧化应激及免疫炎症等反应，CKD患者易因肾脏基底膜损伤而出现低蛋白血症，继而刺激肝脏代偿性增加蛋白合成，FIB活性增加是肝脏合成蛋白增多的一种表现。在CKD导致FIB水平升高的同时，FIB又反过来作用于肾脏。肾小球局部有纤维蛋白相关抗原，尤其是交联纤维蛋白、D-二聚体的沉积，有研究发现FIB通过TLRs和JAK／STAT等信号通路，介导成纤维细胞增殖，促进肾脏纤维化，从而导致CKD不断发展［22］。CKD患者早期阶段已存在凝血状态异常，FIB水平及高凝状态的发生不仅促进血栓栓塞、AS等病变，还加剧肾功能恶化，影响CKD患者疗效及预后［21-23］。

3 CKD的不同阶段FIB的变化与AS的相关性

有研究运用血栓弹力图对肾小球滤过率（GFR）＜60 mL·min-1·1.73 m-2与 GFR≥60 mL·min-1·1.73 m-2进行比较发现前者 FIB、D-二聚体的浓度有显著上升，同时随着GFR下降，浓度进一步上升［24］，提示CKD早中期和中晚期FIB水平具有差异性。刘一凡等［25］研究发现将CKD患者分为5组，即 CKD1～2期为一组，CKD3、CKD4以及CKD5期未透析的各为一组，CKD5期透析的单设一组，发现CKD5期不论是未透析组还是透析组FIB显著都高于CKD1～2期组，同时血浆D-二聚体也显著高于CKD早期的，且在FIB和血小板共同参与血凝块形成时，是以纤维蛋白功能为主的，提示在CKD中晚期患者中纤维蛋白活性是增高的。FIB水平升高促使肾小球血管内微血栓形成，而在肾功能异常时组织型纤溶酶原激活剂释放减少，形成的血块不能溶解，又导致纤维蛋白溶解异常，FIB水平上升，加速病程进展并参与AS，以前也有研究发现纤溶活性增强与慢性肾衰患者CVD高发相关［26］。但由于透析患者凝血系统更为复杂，故本文暂不予以讨论。有研究也显示CRP、FIB水平升高与血清肌酐（SCr）水平升高、GFR下降水平密切相关，认为CKD患者促进血液高凝的因子水平与GFR呈负相关，CVD的发生率和病死率与之成正性相关，从而提示FIB水平在CKD患者病情发展的不同阶段具有不同变化，这种变化通过影响凝血和纤溶的平衡与病情进展相互作用，通过已知或者未知的不同途径共同作用于动脉粥样斑块的形成［27-28］。

AS患者体内的炎性介质，凝血酶活性增加、纤维蛋白生成增多在肾组织的纤维化进程和疾病的发展中作用显著。AS不仅在AS早期阶段促进其斑块形成，在斑块形成的最后阶段也起加强巩固的作用，冠状动脉病变的严重程度能通过其浓度间接体现。虽然对CKD影响FIB水平的确切机制尚不十分清楚，但对CKD患者各期凝血功能及纤溶系统有无差异性，及这种差异性与AS关系进行进一步的研究对延缓CKD及CVD等并发症的发生、发展，并提出具有针对性治疗是具有非常重要意义的。

4 降纤治疗及问题

高FIB水平的治疗主要是溶栓治疗，溶栓药物经过几代的研究更换，现临床上多使用纤溶酶原激活剂的变异体如瑞替普酶（r-PA）、兰托普酶（n-PA）、TNK-组织型纤溶酶原激活剂等和毒液提取物如巴曲酶、安洛克酶等药物。其不仅半衰期长，血液清除慢，某些药物还可增加纤维蛋白的亲和力。但在CKD患者并发CAS过程中降纤治疗国内仍未见更多的系统性报道，临床上对CKD患者CVD的防治仍主要是集中在控制血压、降低血脂、改善微炎症状态、稳定内分泌系统功能等综合治疗，降纤治疗及其是否能够明确改善并发CVD的风险仍存在着较大的不确定性。有临床试验证实了抗凝、促纤溶等治疗在改善肾功能上具有一定的有效性［26］。且在非CKD的CVD患者中，FIB降低所致的出血风险增加，并不会导致病死率上升，但降纤治疗的确切疗效、治疗的时间窗、FIB目标水平以及维持治疗时间等问题并没有明确研究论证和定论［29］。而CKD患者因其凝血机制和纤溶系统的改变，出血风险增加，降纤治疗的可行性更是有待大量的循证医学的证实。

5 结语

虽然FIB水平发展与肾功能恶化之间的因果关系、确切机制尚不十分明确，但根据多项研究均显示随着GFR下降，FIB水平升高毋庸置疑，纤维蛋白沉积不仅是凝血、纤溶系统异常的产物，同时又反作用于肾脏，加重肾血液循环障碍和肾组织炎症反应，最终通过不同机制介入AS病变，加速其发展。通过研究这三者之间的相互关系，也能够对进一步说明AS的发病机制提供帮助，并可以为CKD患者并发AS及CVD的治疗提供新的思路方法，对治疗该疾病的药物提供新的研究方向。

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