糖化血红蛋白、糖化白蛋白及1,5-脱水葡萄糖醇与冠状动脉狭窄严重程度的相关性研究

韩梅，张驰，汪晗，李芳

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病，CHD）是我国目前临床上最常见的心脑血管疾病之一，大量流行病学研究证实，CHD发病率逐年上升并呈年轻化趋势，一直是医学界亟需攻克的难题[1]。CHD的具体发病机制以及影响因素复杂且多样化，尤其是血糖、血脂代谢紊乱被公认为是CHD发生和进展的独立危险因素[2]，因此密切监测并控制血糖水平对于延缓冠心病的发展、改善预后具有重要意义。目前，临床上主要依靠糖化血红蛋白（HbAlc）、糖化白蛋白（GA）作为糖尿病筛查和诊断的主要指标[3]，而1,5-脱

水葡萄糖醇（1,5-AG）是近几年新发现的反映2周内血糖控制情况的补充指标，在临床上的应用价值研究尚少[4]。冠状动脉（冠脉）造影是临床用于诊断冠心病及客观评估冠脉狭窄程度的金标准[5]，但由于其属于侵入性操作，临床推广易受限；本文旨在通过本项研究探讨HbAlc、GA、1,5-AG与冠脉病变严重程度的相关性，以期寻找CHD早期诊断最为敏感的指标，从而为分层治疗，提高临床疗效、降低医疗资源浪费提供重要的参考依据。现研究报告如下：

1 资料与方法

1.1 研究对象本项研究选取2017年5月～2018年2月于武汉市第八医院心内科就诊并住院接受治疗的CHD患者116例，其中男性75例，女性41例，年龄34～84（64.51±9.36）岁。所有患者均行冠状动脉造影（CAG）检查确诊为冠心病。另外选择同期在我院进行CAG检查结果正常且心肌酶和心肌肌钙蛋白检查呈阴性的50例受试者作为正常对照组，对CHD患者进行Gensini评分以评估疾病程度，本项研究已获得伦理委员会批准。CHD组有高血压病史者比例高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；另外，两组患者年龄、性别、体质指数（BMI）、糖尿病史、高脂血症史、吸烟史、饮酒史、药物使用史等一般临床资料基本一致，无统计学差异（P＞0.05，表1）。

1.2 患者纳入标准①所有患者经CAG、临床症状以及辅助检查确诊为CHD：至少有一条左主干、心外膜下冠脉及其大分支的最大狭窄的直径≥50%；②临床资料完整；③患者及家属签署知情同意书。

1.3 患者排除标准①不符合上述纳入标准的患者；②长期服用中药治疗者；③受试前3个月接受过激素、免疫抑制剂、免疫增强剂等治疗者；④治疗前出现严重的意识障碍、高血压危象、急性心肌梗死、充血性心力衰竭等患者；⑤合并先天性心脏病、风湿性心肌炎、病毒性心肌炎者；⑥合并严重的免疫系统疾病、血液系统疾病、急慢性严重感染、严重出血倾向者；⑦合并严重的肝肾功能损伤、恶性肿瘤者。

1.4 诊断标准

1.4.1 糖尿病[6]表现出“三多一少”的临床症状，即多饮、多食、多尿、体重减轻；随机血浆葡萄糖值≥11.1 mmol/L（200 mg/dl），或空腹血浆葡萄糖值（FPG）≥7.0 mmol/L（126 mg/dl），或进行葡萄糖耐量试验（OGTT），2 hPG≥11.1 mmol/L（200 mg/dl）。

1.4.2 糖耐量降低（IGT）[6]根据世界卫生组织关于IGT的诊断标准：进行OGTT，2 hPG范围为7.8～11.1 mmol/L。

1.4.3 冠状动脉造影术（CAG）患者在检查前，适度放松手腕，自桡骨茎突上2 cm处行穿刺，经鞘管注射3000～6000 U肝素，对左右冠状动脉进行全方位拍片检查，采用DSA图像处理系统定量分析冠脉狭窄程度。采用Gensini评分系统来评价[7]：1分：狭窄＜25%；2分：25%～50%狭窄；4分：51%～75%狭窄；8分：76%～90%狭窄；16分：91%～99%狭窄；32分：100%狭窄。将各段冠脉狭窄评分乘以相应系数，得分相加即为最后总分。根据Gensini评分，0～30分定义为轻度病变，31～60分定义为中度病变，＞60分定义为重度病变。

1.5 实验室检查所有受试者确诊后次日清晨采集空腹肘静脉血5 ml，置于两支EDTA抗凝管中。一支抗凝管中的血液样本（2 ml）用于检测HbAlc，另一支抗凝管中的血液样本（3 ml）经室温下离心，取上清，置于-80℃保存备用。血液采集完毕后，测量患者身高、体重、血压。测量三次，取平均值。

1.5.1 HbAlc检测采用离子交换高效液相色谱分析法（Agilent1200高效液相色谱仪）检测。①开机后首先检测质控品；②将血液样本混匀后置入进样架，进行样本检测；③测量其在415 nm处的吸收情况。

1.5.2 生化检测采用Beckman coulter AU680全自动血液生化分析仪（美国Beckman coulter）检测血清GA和1,5-AG含量以及三酰甘油（TG）、总胆固醇（T C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）等血脂指标。

1.5.3 FPG和2hPG检测采用葡萄糖氧化酶比色法进行检测。根据试剂盒说明书操作进行。

1.5.4 稳态模型胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）根据1985年由Matthew提出并简化后的应用稳态模式评估HOMA-IR=FPG×FIns/22.5，该指数≥2.69考虑存在胰岛素抵抗，FIns为空腹胰岛素浓度（IU/ml）。采用放射免疫法进行FIns检测。

1.6 统计学处理本资料采用SPSS 17.0统计学软件进行数据统计分析等，所有变量均进行正态分布，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验进行两组间的比较；计数资料以例数（构成比）表示，采用χ2检验；采用多因素Logistics回归分析明确冠脉狭窄程度的影响因素。P＜0.05表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 血糖指标、胰岛素抵抗指数比较比较两组受试者FPG、2 hPG、HOMA-IR、HbAlc、GA、1,5-AG水平，结果示，对照组和CHD组受试者FPG和胰岛素耐受水平基本一致，无统计学差异（P＞0.05）；但是CHD患者2 hPG、HbAlc、GA水平明显高于健康对照者，同时1,5-AG水平低于健康对照者，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

2.2 血脂生化指标比较比较两组受试者的血脂生化指标，结果显示，两组受试者血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平基本一致，无统计学差异（P＞0.05，表3）。

2.3 各血糖指标之间的相关性分析采用Pearson相关性分析，CHD患者各血糖指标之间（FPG、2 hPG、HbA1c、GA和1,5-AG）均呈现显著相关性（P＜0.05，表4，图1）。

2.4 不同冠脉病变程度CHD患者血糖指标比较冠脉病变程度越高，2 hPG、HbAlc、GA、1,5-AG水平越高，尤其是HbAlc和GA水平，三个不同冠脉病变程度亚组患者两两比较，均存在统计学差异（P＜0.05）；而对于2 hPG和1,5-AG水平，只有重度病变亚组患者和轻度病变亚组患者之间存在统计学差异（P＜0.05，表5）。

2.5 影响冠心病的多因素Logistic回归分析为了探讨HbA1c、GA、1,5-AG和冠心病之间的关系，将性别、年龄、BMI、糖尿病史、高脂血症史、高血压史、吸烟史、FPG、2 hPG、HOMAIR、TC、TG、HDL-C、LDL-C、HbAlc、GA、1,5-AG作为自变量，将Gensini评分作为因变量，经多因素Logistic回归分析结果显示，只有HbAlc和1,5-AG与冠状动脉狭窄程度具有独立相关性（P＜0.05，表6）。

3 讨论

进入本世纪以来，我国老龄化问题日益严峻，工作及生活压力巨大，冠心病和糖尿病的发病率呈逐年上升且年轻化趋势，给患者家庭和社会医疗增加了极大经济负担。大量研究已经证实，糖尿病和糖耐量降低是冠心病发病的独立危险因素[8]。心血管病变包括冠脉、周围大血管病变等也是糖尿病的重要并发症之一，同时也是致糖尿病患者死亡的主要危险因素[9]。虽然目前关于冠心病和糖尿病大血管病变的发病机制尚不明确，但多项研究证实，血糖升高和糖耐量降低是主要的病理基础和始动因素[10]。通过进行个体化血糖控制以预防和延缓糖尿病及大血管并发症的发生目前已成为共识，而且各项血糖指标被公认为是糖尿病的“连续危险因子”已经毋庸置疑，但是哪些血糖指标与冠心病及冠脉腔狭窄的敏感性最高一直尚未有明确定论[11]。尤其是以往大多数研究主要是关注空腹血糖与冠心病的相关性，而忽略了负荷后血糖代谢以及血糖长期代谢异常引起的病理生理性变化[12]。

表1 两组患者的一般临床资料比较

表2 两组患者血糖指标和HOMA-IR比较

表3 两组患者血脂生化指标比较

图1 HbAlc、GA、1,5-AG之间的相关性分析

表5 不同冠脉病变程度CHD患者HbA1c、GA和1,5-AG表达情况

表6 多因素Logistic回归分析

空腹血糖和餐后2 h血糖仅是反应某个时间点血糖代谢能力，1,5-AG和GA是监测1～2周或2～3周血糖代谢水平，而HbAlc则是反应近3个月血糖代谢水平。HbAlc目前已被公认为是糖尿病和糖耐量降低的筛查和诊断指标，且与糖尿病大血管和微血管并发症密切相关。多项大型循证医学研究和荟萃分析均指出HbAlc升高是心血管病变的独立危险因素[13]。但近几年，陆续有研究证实，HbAlc水平具有延迟效应，不能准确反映血糖波动的特征[14]。GA是早期糖基化产物之一，可反应血糖波动水平和特征，而且检测操作简单易行。近期国外研究发现GA与糖尿病慢性周围性神经病变密切相关，今后有可能成为糖尿病的筛查和诊断的新指标。1,5-AG是一个新发现的反映短期血糖控制状况的敏感指标，但是与糖尿病血管病变或冠心病的关系尚需要更多的循证医学证据支持。本项研究中，探讨了HbAlc、GA、1,5-AG与冠心病及冠脉狭窄程度的相关性，结果显示，CHD患者2 hPG、HbAlc、GA水平明显高于健康对照者，同时1,5-AG水平低于健康对照者；而这四项指标间具有显著相关性。但经多因素Logistic回归分析显示，仅HbAlc、GA是冠脉狭窄的独立影响因素。可能是由于1,5-AG易受肝功能代谢的影响有关。1,5-AG虽然在外周血中的水平较为稳定，可反应负荷后1-2周的血糖变化，但是易受到慢性肝病、肝功能不全或其他影响肝脏代谢功能的食物或药物的影响。Ouchi等[15]学者曾回顾性分析1,5-AG与动脉粥样硬化的相关性，结果显示，1,5-AG虽然与颈动脉硬化密切相关，但并非是颈动脉内-中膜厚度的独立影响因素。这一结论与笔者的研究结果类似。

综上所述，HbA1c可反应长期血糖控制状况，而GA和1,5-AG是近期血糖控制水平的监测指标，可作为HbA1c的有效补充；并且HbAlc和GA也是冠脉狭窄的独立影响因子。因此对于在心内科就诊的冠心病高危人群，应密切监测血糖指标，尤其是HbAlc和GA可作为CHD诊断和预测疾病严重程度的潜在分子标志物，从而为以“患者”为中心的个体化治疗提供潜在的靶点和方向。